Исследование ADI-PEG 20 по сравнению с плацебо у пациентов с НАСГ

Критерии включения:

1. Мужчины и некормящие женщины с отрицательным тестом на беременность в возрасте от 18 до 80 лет с подтвержденным биопсией F1-F3 НАСГ. Ограничьте фиброз F1 до ≤ 20% от общей популяции субъектов.
2. Готовность использовать соответствующие меры контрацепции во время лечения исследуемым препаратом и в течение 90 дней после него (см. Приложение А).
3. Индекс массы тела (ИМТ) > 25 кг/м2
4. Необходимо иметь подтверждение содержания жира в печени ≥ 10% на МРТ-PDFF при скрининге.

5. Подтвержденный биопсией НАСГ. Должна быть проведена биопсия печени в течение 4 недель после рандомизации с фиброзом от 1 до 3 стадии и показателем активности неалкогольной жировой болезни печени (НАЖБП) (NAS) ≥ 4 с по крайней мере 1 баллом в каждом из следующих компонентов NAS. :

   1. Стеатоз (от 0 до 3 баллов),
   2. Баллонная дегенерация (оценка от 0 до 2) и
   3. Дольковое воспаление (оценка от 0 до 3).
6. Не должно быть признаков ухудшения показателей АЛТ и АСТ (в пределах 50%) во время скрининга (-4 недели) и визитов до исходного уровня (-2 недели).

7. Скрининговые лабораторные параметры, определенные центральной лабораторией:

   1. Расчетная скорость клубочковой фильтрации (рСКФ) ≥ 60 мл/мин, рассчитанная по уравнению Кокрофта-Голта;
   2. HbA1c ≤ 9,5% (или фруктозамин в сыворотке ≤ 381 мкмоль, если HbA1c не может быть получен);
   3. Гемоглобин ≥ 11 г/дл;
   4. МНО ≤ 1,3, если только это не связано с терапевтической антикоагулянтной терапией;
   5. Прямой билирубин ≤ 0,5 мг/дл;
   6. Общий билирубин ≤ 1,3 x верхняя граница нормы (ВГН), за исключением случаев альтернативной этиологии, такой как синдром Жильбера или гемолитическая анемия;
   7. креатининкиназа < 3 x ULN;
   8. Количество тромбоцитов ≥ 150 000/мкл;
   9. Уровень триглицеридов в сыворотке ≤ 500 мг/дл;
   10. АЛТ < 5 х ВГН;
   11. АСТ < 5 х ВГН;
   12. ЩФ < 2 х ВГН.
8. Измерение FibroScan® > 7,0 кПа
9. Субъекты, получающие неинсулиннезависимый диабет, средства для снижения веса или препараты, модифицирующие липидный обмен, должны получать стабильную дозу (дозировки) в течение как минимум 3 месяцев до проведения диагностической биопсии печени путем рандомизации.

Критерий исключения:

1. Увеличение или потеря массы тела > 5% за 3 месяца до рандомизации или > 10% за 6 месяцев до скрининга.
2. Сахарный диабет 1 типа и инсулинозависимый диабет 2 типа.
3. Наличие цирроза печени при биопсии (4 стадия фиброза).
4. Плохо контролируемая артериальная гипертензия (артериальное давление [АД] > 160/100 мм рт.ст.).
5. В анамнезе декомпенсированное заболевание печени, включая асцит, печеночную энцефалопатию (HE) или кровотечение из варикозно расширенных вен.
6. Хроническая инфекция вируса гепатита В (HBV) (положительный результат на поверхностный антиген гепатита В [HBsAg]).
7. Инфекция, вызванная хроническим вирусом гепатита С (HCV) (антитела к HCV [Ab] и рибонуклеиновая кислота HCV [РНК] положительные). Субъекты, вылеченные от инфекции ВГС менее чем за 2 года до (на основании даты отрицательного подтверждения РНК-полимеразной цепной реакции [ПЦР] после завершения лечения), не имеют права на посещение скрининга.
8. Предшествующая или запланированная (в течение периода исследования) бариатрическая хирургия (например, гастропластика, желудочное шунтирование по Ру), обратная операция или удаление внутрижелудочного баллона > 2 лет до включения в исследование будут приемлемыми.
9. Другие причины заболевания печени, основанные на истории болезни и/или централизованном обзоре гистологии печени, включая, помимо прочего: алкогольную болезнь печени, аутоиммунные заболевания (например, первичный билиарный холангит [ПБХ], первичный склерозирующий холангит [ПСХ], аутоиммунный гепатит) , лекарственная гепатотоксичность, болезнь Вильсона, клинически значимая перегрузка железом или дефицит альфа-1-антитрипсина, требующий лечения.
10. История трансплантации печени.
11. Текущая или предшествующая история гепатоцеллюлярной карциномы (ГЦК).
12. Употребление алкоголя выше среднего предела 2 порций в день для женщин и 3 порций в день для мужчин.
13. Заражение вирусом иммунодефицита человека (ВИЧ).
14. Нестабильное сердечно-сосудистое заболевание в течение 6 месяцев до скрининга.
15. Ожидаемая продолжительность жизни менее 2 лет.
16. Использование любого исследуемого препарата в течение 30 дней или в течение 5 периодов полураспада исследуемого препарата, в зависимости от того, что дольше, до скрининга и на протяжении всего исследования запрещено.
17. Субъекты с историей (12 месяцев до скрининга) или текущим использованием рецептурных препаратов, связанных со стеатозом печени (например, метотрексат, амиодарон, высокие дозы эстрогенов, тамоксифен, системные стероиды, анаболические стероиды, вальпроевая кислота) следует исключить.