Undersøgelse af ADI-PEG 20 versus placebo hos forsøgspersoner med NASH

Inklusionskriterier:

1. Mænd og ikke-ammende, graviditetstest negative kvinder mellem 18 - 80 år med biopsi påvist F1 - F3 NASH. Begræns F1-fibrose til ≤ 20 % af den samlede patientpopulation.
2. Vilje til at anvende passende præventionsforanstaltninger under studiebehandlingen og i 90 dage derefter (se bilag A).
3. Body mass index (BMI) > 25 kg/m2
4. Skal have bekræftelse på ≥ 10 % leverfedtindhold på MRI-PDFF ved screening.

5. Biopsi-bevist NASH. Skal have haft en leverbiopsi inden for 4 uger efter randomisering med fibrose trin 1 til 3 og en ikke-alkoholisk fedtleversygdom (NAFLD) aktivitetsscore (NAS) på ≥ 4 med mindst en score på 1 i hver af følgende NAS-komponenter :

   1. Steatose (scoret 0 til 3),
   2. Ballondegeneration (scoret 0 til 2), og
   3. Lobulær inflammation (scoret 0 til 3).
6. Må ikke have tegn på forværring af ALAT- og ASAT-målinger (inden for 50 %) ved screeningsbesøgene (-4 uger) og før baseline-besøgene (-2 uger).

7. Screening af laboratorieparametre, som bestemt af centrallaboratoriet:

   1. Estimeret glomerulær filtrationshastighed (eGFR) ≥ 60 mL/min, som beregnet ved Cockcroft-Gault-ligningen;
   2. HbA1c ≤ 9,5 % (eller serumfructosamin ≤ 381 µmol, hvis HbA1c ikke kan opnås);
   3. Hæmoglobin ≥ 11 g/dL;
   4. INR ≤ 1,3, medmindre det skyldes terapeutisk antikoagulering;
   5. Direkte bilirubin ≤ 0,5 mg/dL;
   6. Total bilirubin ≤ 1,3 x øvre normalgrænse (ULN), medmindre det skyldes en alternativ ætiologi såsom Gilberts syndrom eller hæmolytisk anæmi;
   7. Kreatininkinase < 3 x ULN;
   8. Blodpladeantal ≥ 150.000/µL;
   9. Serumtriglyceridniveau ≤ 500 mg/dL;
   10. ALT < 5 x ULN;
   11. AST < 5 x ULN;
   12. ALP < 2 x ULN.
8. FibroScan®-måling > 7,0 kPa
9. Forsøgspersoner på ikke-insulinafhængige diabetikere, vægttab eller lipidmodificerende medicin(er) skal være på stabil(e) dosis(er) i mindst 3 måneder forud for den diagnostiske leverbiopsi gennem randomisering.

Ekskluderingskriterier:

1. Vægtøgning eller -tab > 5 % i de 3 måneder før randomisering eller > 10 % i de 6 måneder før screening.
2. Type 1 og insulinafhængig type 2 diabetes.
3. Tilstedeværelse af skrumpelever på leverbiopsi (fase 4 fibrose).
4. Dårligt kontrolleret hypertension (blodtryk [BP] > 160/100 mmHg).
5. Tidligere anamnese med dekompenseret leversygdom inklusive ascites, hepatisk encefalopati (HE) eller varicealblødning.
6. Kronisk hepatitis B-virus (HBV) infektion (hepatitis B overfladeantigen [HBsAg] positiv).
7. Kronisk hepatitis C virus (HCV) infektion (HCV antistof [Ab] og HCV ribonukleinsyre [RNA] positiv). Forsøgspersoner helbredt for HCV-infektion mindre end 2 år før (baseret på datoen for RNA-polymerasekædereaktion [PCR] negativ bekræftelse efter afslutning af behandlingen) til screeningsbesøget er ikke kvalificerede.
8. Forudgående eller planlagt (i løbet af undersøgelsesperioden) fedmekirurgi (f.eks. gastroplastik, roux-en-Y gastrisk bypass), operationsvending eller fjernelse af intragastrisk ballon > 2 år før tilmelding ville være berettiget.
9. Andre årsager til leversygdom baseret på sygehistorie og/eller centraliseret gennemgang af leverhistologi, herunder men ikke begrænset til: alkoholisk leversygdom, autoimmune lidelser (f.eks. primær biliær cholangitis [PBC], primær skleroserende cholangitis [PSC], autoimmun hepatitis) , lægemiddelinduceret hepatotoksicitet, Wilsons sygdom, klinisk signifikant jernoverbelastning eller alfa-1-antitrypsinmangel, der kræver behandling.
10. Historie om levertransplantation.
11. Nuværende eller tidligere historie med hepatocellulært karcinom (HCC).
12. Alkoholindtag over en gennemsnitlig grænse på 2 drinks om dagen for kvinder og 3 drinks om dagen for mænd.
13. Human immundefekt virus (HIV) infektion.
14. Ustabil hjerte-kar-sygdom i de 6 måneder forud for screening.
15. Forventet levetid mindre end 2 år.
16. Brug af enhver forsøgsmedicin inden for 30 dage eller inden for 5 halveringstider af forsøgsmedicinen, alt efter hvad der er længst, før screening og under hele undersøgelsen er forbudt.
17. Personer med en historie på (12 måneder før screening) eller aktuel brug af receptpligtig medicin forbundet med leversteatose (f. methotrexat, amiodaron, højdosis østrogen, tamoxifen, systemiske steroider, anabolske steroider, valproinsyre) bør udelukkes.