Pevonedistat och Decitabine vid behandling av patienter med hög risk för akut myeloid leukemi

Inklusionskriterier:

• Patienter som diagnostiserats med akut myeloid leukemi (AML) enligt Världshälsoorganisationens (WHO) klassificering, som uppfyller ett av följande kriterier:

  • Ålder 60 eller äldre, nydiagnostiserade, obehandlade, som inte är villiga att genomgå eller inte kandidater för konventionell induktionskemoterapi med cytarabin/antracykliner
  • Ålder 60 eller äldre med återfall eller refraktär sjukdom
  • Yngre vuxna patienter med tidigare obehandlad högrisksjukdom (komplex karyotyp, inv[3] eller t[3;3], t[6;9], monosomal karyotyp, terapirelaterad och sekundär sjukdom) som är ovilliga att genomgå eller inte kandidater för konventionell induktionskemoterapi med cytarabin/antracykliner och/eller allogen stamcellstransplantation
  • Yngre patienter med refraktär/återfallande AML som annars inte är kandidater för allogen stamcellstransplantation
  • Patienter med extramedullär sjukdom som uppfyller något av ovanstående kriterier kan inkluderas
• Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) prestationsstatus =< 2
• Patienter med samtidig medicinsk sjukdom, förväntad livslängd som tillskrivs detta måste vara större än 6 månader
• Effekterna av pevonedistat och decitabin på fostret under utveckling är okända; av denna anledning måste fertila kvinnor och män samtycka till att använda effektiv preventivmetod (hormonell preventivmetod eller barriärmetod för preventivmedel eller abstinens) före studiestart och under fyra månader efter studiedeltagandet; om en kvinna skulle bli gravid eller misstänker att hon är gravid medan hon deltar i prövningen ska hon omedelbart informera sin behandlande läkare

• Kvinnliga patienter måste vara:

  • Postmenopausal i minst 1 år före screeningbesöket, ELLER
  • Kirurgiskt steril, ELLER

  • Om de är i fertil ålder

    • Gå med på att praktisera 1 mycket effektiv metod och ytterligare en effektiv (barriär) preventivmetod, samtidigt, från tidpunkten för undertecknandet av det informerade samtycket till 4 månader efter den sista dosen av studieläkemedlet (kondomer för kvinnor och män ska inte användas tillsammans), ELLER
  • Gå med på att utöva sann abstinens när detta är i linje med ämnets föredragna och vanliga livsstil; (periodisk abstinens [t.ex. kalender, ägglossning, symtotermisk, postovulationsmetoder] abstinens, endast spermiedödande medel och amenorré är inte acceptabla preventivmetoder)

• Manliga patienter, även om de är kirurgiskt steriliserade (d.v.s. status efter vasektomi), måste:

  • Gå med på att använda effektiva barriärpreventivmedel under hela studiens behandlingsperiod och till och med 6 månader efter den sista dosen av studieläkemedlet (kondomer för kvinnor och män ska inte användas tillsammans), eller
  • Gå med på att utöva sann abstinens när detta är i linje med ämnets föredragna och vanliga livsstil; (periodisk abstinens [t.ex. kalender, ägglossning, symtotermisk, postovulationsmetoder för den kvinnliga partnern] abstinens, endast spermiedödande medel och amenorré är inte acceptabla preventivmetoder)
• Kreatinin < 1,5 X institutionell övre normalgräns
• ELLER kreatininclearance >= 60 ml/min för patienter med kreatininnivåer över 1,5 X institutionell övre normalgräns
• Hjärtutdrivningsfraktion >= 50 %
• Albumin > 2,7 g/dL
• Totalt bilirubin =< institutionell övre normalgräns (ULN) (förutom hos patienter med Gilberts syndrom; patienter med Gilberts syndrom kan registreras om direkt bilirubin är =< 1,5 x ULN
• Alaninaminotransferas (ALT) och aspartataminotransferas (AST) =< 2,5 ULN om inte högre nivåer är relaterade till leukemiinfiltration
• Hemoglobin > 8 g/dL; patienter kan få transfusion för att få detta värde; förhöjt indirekt bilirubin på grund av hemolys efter transfusion är tillåtet
• Alla ämnen måste ha förmågan att förstå och vilja att underteckna ett skriftligt informerat samtycke

• Följande patienter är tillåtna:

  • Patienter kan ha behandlats för AML eller tidigare hematologisk störning med myeloida tillväxtfaktorer, rekombinant erytropoietin, talidomid, lenalidomid, 5-azacitidin eller decitabin
  • All tidigare kemoterapi måste ha avslutats >= 2 veckor före dag 1 av studiebehandlingen och deltagaren måste ha återhämtat sig till behörighetsnivåer från tidigare toxicitet
  • Det finns ingen gräns för tidigare kemoregimer
  • Patienter kan ha fått hematopoetisk stamcellstransplantation för AML eller andra sjukdomar
  • Hydroxyurea tillåts före dag 1 av studiebehandlingen för räkningskontroll och under cykel 1; användningen av hydroxiurea är inte tillåten efter avslutad cykel 1

Exklusions kriterier:

• Historik med allergiska reaktioner tillskrivna föreningar med liknande kemisk eller biologisk sammansättning som pevonedistat eller decitabin
• Patienter har tidigare fått kemoterapi eller strålning för AML < två veckor före studieregistreringen, eller de som inte har återhämtat sig från biverkningarna på grund av administrerade medel
• Kvinnor som både ammar och ammar eller som har ett positivt serumgraviditetstest under screeningsperioden eller ett positivt uringraviditetstest dag 1 före första dosen av studieläkemedlet
• Patienter med ytterligare (andra än AML) aktiva maligniteter, andra än kurativt behandlade carcinom in situ (CIS) i livmoderhalsen, eller basal- eller skivepitelcancer i huden; patienter anses inte ha en "för närvarande aktiv" malignitet om de har avslutat behandlingen för en tidigare malignitet och sjukdom fri från tidigare maligniteter i > 2 år
• Livshotande sjukdom som inte är relaterad till cancer

• Känd hjärt- och lungsjukdom definierad som något av följande:

  • Instabil angina
  • Okontrollerat högt blodtryck (dvs systoliskt blodtryck > 180 mm Hg, diastoliskt blodtryck > 95 mm Hg)
  • Kardiomyopati eller historia av ischemisk hjärtsjukdom
  • Arytmi (t.ex. anamnes på polymorft ventrikelflimmer eller torsade de pointes); permanent förmaksflimmer (en fib) definierad som en fib >= 6 månader; ihållande fib definierad som ihållande fib som varade i > 7 dagar och/eller kräver elkonvertering under de fyra veckorna före screening; dock kan patienter med < grad 3 förmaksflimmer (en fib) under en period av minst 6 månader registreras; grad 3 a fib är symtomatisk och ofullständigt kontrollerad medicinskt, eller kontrolleras med enhet (t.ex. pacemaker) eller ablation; patienter med paroxysmal fib får skrivas in
  • Implanterbar cardioverter defibrillator
  • Kongestiv hjärtsvikt (New York Heart Association [NYHA] klass III eller IV; eller klass II med en nyligen genomförd dekompensation som kräver sjukhusvistelse eller remiss till en hjärtsviktsklinik inom 4 veckor före screening),
  • Myokardinfarkt och/eller revaskularisering (t.ex. kranskärlsbypassgraft, stent) inom 6 månader efter första dosen av studieläkemedlet
  • Patienter som hade ischemisk hjärtsjukdom som har haft ACS, MI och/eller revaskularisering mer än 6 månader före screening och som saknar hjärtsymtom kan registreras
  • Måttlig till svår aorta- och/eller mitralisstenos eller annan valvulopati (pågår)
  • Pulmonell hypertoni
• Patienter med okontrollerad koagulopati eller blödningsrubbning
• Förlängt frekvenskorrigerat QT (QTc)-intervall på > 500 msek, beräknat enligt institutionella riktlinjer
• Vänster ventrikulär ejektionsfraktion (LVEF) < 50 % bedömd med ekokardiogram eller radionuklidangiografi
• Känd måttlig till svår kronisk obstruktiv lungsjukdom (KOL), interstitiell lungsjukdom och lungfibros
• All allvarlig medicinsk eller psykiatrisk sjukdom som, enligt utredarens åsikt, potentiellt skulle kunna störa genomförandet av studieprocedurer
• Behandling med eventuella prövningsprodukter inom 14 dagar före den första dosen av något studieläkemedel
• Aktiv okontrollerad infektion eller allvarlig infektionssjukdom, såsom svår lunginflammation, meningit, septikemi eller meticillinresistent Staphylococcus aureus-infektion
• Större operation inom 14 dagar före den första dosen av något studieläkemedel eller en planerad operation under studieperioden
• Känd inblandning i centrala nervsystemet (CNS).
• Känt humant immunbristvirus (HIV) seropositivt
• Känd hepatit B-ytantigen seropositiv eller känd eller misstänkt aktiv hepatit C-infektion; Obs: Patienter som har isolerat positiv hepatit B-kärnantikropp (dvs. i miljön med negativt hepatit B-ytantigen och negativ hepatit B-ytaantikropp) måste ha en oupptäckbar virusmängd för hepatit B; patienter som har positiv hepatitisk C-antikropp kan inkluderas om de har en odetekterbar hepatit C-virusmängd
• Känd levercirros eller allvarlig redan existerande leverfunktionsnedsättning
• Systemisk antineoplastisk behandling eller strålbehandling för andra maligna tillstånd inom 14 dagar före den första dosen av något studieläkemedel, förutom hydroxiurea
• Vita blodkroppar (WBC) > 50 000/mcL
• Behandling med kliniskt signifikanta metaboliska enzyminducerare inom 14 dagar före den första dosen av studieläkemedlet; kliniskt signifikanta metaboliska enzyminducerare är inte tillåtna under denna studie (CYP3A4/5-inducerare)
• Kvinnliga patienter som har för avsikt att donera ägg (ägg) under studiens gång eller 4 månader efter att de fått sin sista dos av studieläkemedlet.
• Manliga patienter som har för avsikt att donera spermier under studiens gång eller 4 månader efter att de fått sin sista dos av studieläkemedlet.
• Försökspersoner, som enligt utredarens åsikt kanske inte kan uppfylla säkerhetsövervakningskraven i studien