Pevonedistat og Decitabine i behandling av pasienter med høyrisiko akutt myeloid leukemi

Inklusjonskriterier:

• Pasienter diagnostisert med akutt myeloid leukemi (AML) av Verdens helseorganisasjon (WHO) klassifisering, som oppfyller ett av følgende kriterier:

  • Alder 60 eller eldre, nylig diagnostisert, ubehandlet, som ikke er villige til å gjennomgå eller ikke kandidater til konvensjonell induksjonskjemoterapi med cytarabin/antracykliner
  • Alder 60 eller eldre med tilbakefall eller refraktær sykdom
  • Yngre voksne pasienter med tidligere ubehandlet høyrisikosykdom (kompleks karyotype, inv[3] eller t[3;3], t[6;9], monosomal karyotype, terapirelatert og sekundær sykdom) som ikke er villige til å gjennomgå eller ikke kandidater for konvensjonell induksjonskjemoterapi med cytarabin/antracykliner og/eller allogen stamcelletransplantasjon
  • Yngre pasienter med refraktær/residiverende AML som ellers ikke er kandidater for allogen stamcelletransplantasjon
  • Pasienter med ekstramedullær sykdom som oppfyller ett av kriteriene ovenfor kan inkluderes
• Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) ytelsesstatus =< 2
• Pasienter med komorbid medisinsk sykdom, forventet levealder tilskrevet dette må være større enn 6 måneder
• Effekten av pevonedistat og decitabin på det utviklende fosteret er ukjent; av denne grunn må kvinner i fertil alder og menn godta å bruke effektiv prevensjon (hormonell eller barrieremetode for prevensjon eller avholdenhet) før studiestart og i 4 måneder etter varigheten av studiedeltakelsen; dersom en kvinne blir gravid eller mistenker at hun er gravid mens hun deltar i forsøket, bør hun informere sin behandlende lege umiddelbart

• Kvinnelige pasienter må være:

  • Postmenopausal i minst 1 år før screeningbesøket, ELLER
  • Kirurgisk steril, OR

  • Hvis de er i fertil alder

    • Godta å praktisere 1 svært effektiv metode og en ekstra effektiv (barriere) prevensjonsmetode, samtidig fra tidspunktet for undertegning av det informerte samtykket til 4 måneder etter siste dose av studiemedikamentet (kondomer for kvinner og menn skal ikke brukes sammen), ELLER
  • Godta å praktisere ekte avholdenhet, når dette er i tråd med fagets foretrukne og vanlige livsstil; (periodisk avholdenhet [f.eks. kalender, eggløsning, symptomtermisk, postovulasjonsmetoder] abstinens, kun sæddrepende midler og amenoré er ikke akseptable prevensjonsmetoder)

• Mannlige pasienter, selv om de er kirurgisk sterilisert (dvs. status post-vasektomi), må:

  • Godta å praktisere effektiv barriereprevensjon under hele studiens behandlingsperiode og gjennom 6 måneder etter siste dose av studiemedikamentet (kondomer for kvinner og menn skal ikke brukes sammen), eller
  • Godta å praktisere ekte avholdenhet, når dette er i tråd med fagets foretrukne og vanlige livsstil; (periodisk abstinens [f.eks. kalender, eggløsning, symptotermisk, postovulasjonsmetoder for den kvinnelige partneren] abstinenser, kun spermicider og amenoré er ikke akseptable prevensjonsmetoder)
• Kreatinin < 1,5 X institusjonell øvre normalgrense
• ELLER kreatininclearance >= 60 ml/min for pasienter med kreatininnivåer over 1,5 X institusjonell øvre normalgrense
• Hjerteejeksjonsfraksjon >= 50 %
• Albumin > 2,7 g/dL
• Total bilirubin =< institusjonell øvre normalgrense (ULN) (unntatt hos pasienter med Gilberts syndrom; pasienter med Gilberts syndrom kan meldes hvis direkte bilirubin er =< 1,5 x ULN
• Alaninaminotransferase (ALT) og aspartataminotransferase (AST) =< 2,5 ULN med mindre høyere nivåer er relatert til leukemiinfiltrasjon
• Hemoglobin > 8 g/dL; pasienter kan bli transfusert for å motta denne verdien; forhøyet indirekte bilirubin på grunn av hemolyse etter transfusjon er tillatt
• Alle fag skal ha evne til å forstå og vilje til å signere et skriftlig informert samtykke

• Følgende pasienter er tillatt:

  • Pasienter kan ha blitt behandlet for AML eller forutgående hematologisk lidelse med myeloide vekstfaktorer, rekombinant erytropoietin, thalidomid, lenalidomid, 5-azacitidin eller decitabin
  • Eventuell tidligere kjemoterapi må ha blitt fullført >= 2 uker før dag 1 av studiebehandlingen, og deltakeren må ha kommet seg til kvalifikasjonsnivåer fra tidligere toksisitet
  • Det er ingen grense for tidligere cellegiftkurer
  • Pasienter kan ha fått hematopoetisk stamcelletransplantasjon for AML eller andre sykdommer
  • Hydroxyurea er tillatt før dag 1 av studiebehandlingen for tellingskontroll og under syklus 1; bruk av hydroksyurea er ikke tillatt etter fullføring av syklus 1

Ekskluderingskriterier:

• Anamnese med allergiske reaksjoner tilskrevet forbindelser med lignende kjemisk eller biologisk sammensetning som pevonedistat eller decitabin
• Pasienter har mottatt tidligere kjemoterapi eller stråling for AML < to uker før studieregistrering, eller de som ikke har kommet seg etter bivirkningene på grunn av midler administrert
• Kvinner som både ammer og ammer eller som har en positiv serumgraviditetstest i løpet av screeningsperioden eller en positiv uringraviditetstest på dag 1 før første dose av studiemedikamentet
• Pasienter med ytterligere (annet enn AML) aktive maligniteter, annet enn kurativt behandlet karsinom in situ (CIS) i livmorhalsen, eller basal- eller plateepitelkarsinom i huden; Pasienter anses ikke å ha en "aktuelt aktiv" malignitet hvis de har fullført behandling for en tidligere malignitet og sykdom fri for tidligere maligniteter i > 2 år
• Livstruende sykdom som ikke er relatert til kreft

• Kjent hjerte- og lungesykdom definert som en av følgende:

  • Ustabil angina
  • Ukontrollert høyt blodtrykk (dvs. systolisk blodtrykk > 180 mm Hg, diastolisk blodtrykk > 95 mm Hg)
  • Kardiomyopati eller historie med iskemisk hjertesykdom
  • Arytmi (f.eks. historie med polymorf ventrikkelflimmer eller torsade de pointes); permanent atrieflimmer (en fib) definert som en fib >= 6 måneder; vedvarende fib definert som vedvarende fib som varer > 7 dager og/eller krever kardioversjon i de 4 ukene før screening; pasienter med < grad 3 atrieflimmer (a fib) i en periode på minst 6 måneder kan imidlertid meldes inn; grad 3 a fib er symptomatisk og ufullstendig kontrollert medisinsk, eller kontrollert med enhet (f.eks. pacemaker), eller ablasjon; pasienter med paroksysmal fib har lov til å melde seg inn
  • Implanterbar cardioverter defibrillator
  • Kongestiv hjertesvikt (New York Heart Association [NYHA] klasse III eller IV; eller klasse II med en nylig dekompensasjon som krever sykehusinnleggelse eller henvisning til hjertesviktklinikk innen 4 uker før screening),
  • Hjerteinfarkt og/eller revaskularisering (f.eks. koronar bypassgraft, stent) innen 6 måneder etter første dose studiemedisin
  • Pasienter som hadde iskemisk hjertesykdom som har hatt ACS, MI og/eller revaskularisering mer enn 6 måneder før screening og som er uten hjertesymptomer, kan registreres
  • Moderat til alvorlig aorta- og/eller mitralstenose eller annen valvulopati (pågående)
  • Pulmonal hypertensjon
• Pasienter med ukontrollert koagulopati eller blødningsforstyrrelse
• Forlenget frekvenskorrigert QT (QTc) intervall på > 500 msek, beregnet i henhold til institusjonelle retningslinjer
• Venstre ventrikkel ejeksjonsfraksjon (LVEF) < 50 % vurdert ved ekkokardiogram eller radionuklid angiografi
• Kjent moderat til alvorlig kronisk obstruktiv lungesykdom (KOLS), interstitiell lungesykdom og lungefibrose
• Enhver alvorlig medisinsk eller psykiatrisk sykdom som etter etterforskerens mening potensielt kan forstyrre gjennomføringen av studieprosedyrer
• Behandling med eventuelle undersøkelsesprodukter innen 14 dager før den første dosen av et studielegemiddel
• Aktiv ukontrollert infeksjon eller alvorlig infeksjonssykdom, slik som alvorlig lungebetennelse, meningitt, septikemi eller meticillinresistent Staphylococcus aureus-infeksjon
• Større kirurgi innen 14 dager før den første dosen av et studiemedisin eller en planlagt operasjon i løpet av studieperioden
• Kjent involvering av sentralnervesystemet (CNS).
• Kjent humant immunsviktvirus (HIV) seropositivt
• Kjent hepatitt B overflateantigen seropositivt eller kjent eller mistenkt aktiv hepatitt C-infeksjon; Merk: Pasienter som har isolert positivt hepatitt B-kjerneantistoff (dvs. i omgivelser med negativt hepatitt B-overflateantigen og negativt hepatitt B-overflateantistoff) må ha en uoppdagelig hepatitt B-virusmengde; pasienter som har positivt hepatitisk C-antistoff kan inkluderes hvis de har en upåviselig hepatitt C-virusmengde
• Kjent levercirrhose eller alvorlig eksisterende nedsatt leverfunksjon
• Systemisk antineoplastisk behandling eller strålebehandling for andre ondartede tilstander innen 14 dager før den første dosen av et hvilket som helst studielegemiddel, bortsett fra hydroksyurea
• Hvite blodlegemer (WBC) > 50 000/mcL
• Behandling med klinisk signifikante metabolske enzyminduktorer innen 14 dager før første dose av studiemedikamentet; klinisk signifikante metabolske enzyminduktorer er ikke tillatt under denne studien (CYP3A4/5-induktorer)
• Kvinnelige pasienter som har til hensikt å donere egg (egg) i løpet av denne studien eller 4 måneder etter å ha mottatt sin siste dose av studiemedikament(er)
• Mannlige pasienter som har til hensikt å donere sæd i løpet av denne studien eller 4 måneder etter å ha mottatt sin siste dose av studiemedikament(er)
• Forsøkspersoner, som etter etterforskerens mening kanskje ikke er i stand til å overholde sikkerhetsovervåkingskravene til studien