Farmakologisk optimering av vorikonazol (VORI911)

Patienter med hematologiska maligniteter och kemoterapi-inducerad långvarig neutropeni löper risk för svåra bakteriella och svampinfektioner. Dessa opportunistiska infektioner kan resultera i förlängd sjukhusvistelse, ökade kostnader och högre dödlighet. Vorikonazol har nu rekommenderats som förstahandsmedel för invasiv pulmonell aspergillos. Retrospektiva observationsstudier av vorikonazols serumkoncentration tyder på att serumkoncentrationen korrelerar med toxicitet och kliniskt svar. Dessa observationer gjordes dock i små serier av patienter och data samlades in retrospektivt. Dessa inneboende metodologiska brister gör det omöjligt att dra säkra slutsatser om effekten av övervakning av vorikonazolserumnivåer på resultatet av IA, och anses därför vara otillräckliga bevis för att rekommendera bestämning av vorikonazolkoncentration i blod som standardvård. Effekten som så kallad serumkoncentrationsstyrd dosering av vorikonazol kommer att ha på behandlingsframgången kan endast utvärderas genom en prospektiv randomiserad klinisk prövning.

För detta ändamål utformade vi en prospektiv stratifierad kluster-randomiserad cross-over-studie av terapeutisk läkemedelsövervakning hos patienter med hematologisk sjukdom som har utvecklat IA. Ordningen på perioder (TDM eller standardvård, var 12:e månad) kommer att randomiseras per center. Under TDM-episoden kommer vorikonazoldosen att justeras för att uppnå lägsta blodkoncentrationer i ett fördefinierat fönster på 2-5 mg/L. En provstorlek på n=192 behövs för att upptäcka en 20 % absolut minskning av antalet behandlingsmisslyckanden (40 % till 20 %) jämfört med kontroll.