Pharmakologische Optimierung von Voriconazol (VORI911)

Patienten mit hämatologischen Malignomen und Chemotherapie-induzierter verlängerter Neutropenie sind einem Risiko für schwere bakterielle und Pilzinfektionen ausgesetzt. Diese opportunistischen Infektionen können zu verlängerten Krankenhausaufenthalten, erhöhten Kosten und höherer Sterblichkeit führen. Voriconazol wurde jetzt als Mittel der ersten Wahl für invasive pulmonale Aspergillose empfohlen. Retrospektive Beobachtungsstudien zur Serumkonzentration von Voriconazol deuten darauf hin, dass die Serumkonzentration mit der Toxizität und dem klinischen Ansprechen korreliert. Diese Beobachtungen wurden jedoch in kleinen Patientenserien gemacht und die Daten wurden retrospektiv erhoben. Diese inhärenten methodischen Mängel machen es unmöglich, definitive Schlussfolgerungen über die Wirkung der Überwachung des Voriconazol-Serumspiegels auf das Ergebnis der IA zu ziehen, und werden daher als unzureichender Beweis angesehen, um die Bestimmung der Voriconazol-Konzentration im Blut als Behandlungsstandard zu empfehlen. Die Auswirkung der sogenannten Serumkonzentrations-geführten Dosierung von Voriconazol auf den Behandlungserfolg kann nur durch eine prospektive randomisierte klinische Studie bewertet werden.

Zu diesem Zweck entwarfen wir eine prospektive, stratifizierte, clusterrandomisierte Crossover-Studie zur therapeutischen Arzneimittelüberwachung bei Patienten mit hämatologischer Erkrankung, die IA entwickelt haben. Die Reihenfolge der Perioden (TDM oder Standard of Care, alle 12 Monate) wird pro Zentrum randomisiert. Während der TDM-Episode wird die Voriconazol-Dosierung so angepasst, dass Talblutkonzentrationen in einem vordefinierten Fenster von 2–5 mg/l erreicht werden. Eine Stichprobengröße von n = 192 ist erforderlich, um eine 20 %ige absolute Verringerung der Anzahl von Behandlungsversagen (40 % bis 20 %) im Vergleich zur Kontrolle zu erkennen.