Pioglitazon för orala premaligna lesioner

Inklusionskriterier:

• STEG I:

• Hanar eller kvinnor med en eller flera misstänkta eller histologiskt bekräftade orala premaligna lesioner (upp till tre målskador kan följas för studiens syfte) som har en längd (längsta diameter) på 8 mm eller mer och bredd (diameter vinkelrät mot största längden) på 3 mm eller mer i storlek

  • Om en deltagare har genomgått en biopsi av målförändringarna för orala premaligna lesioner (OPL) inom 6 veckor före screeningbesöket och arkivvävnad är tillgänglig och deltagaren samtycker till att använda arkivvävnad för histologisk bekräftelse och biomarköranalys, då INGA ytterligare biopsier (av OPL) behöver utföras vid screeningbesöket; förscreeningsbiopsien måste genomgå centraliserad patologisk granskning innan det andra steget av registreringen kan utföras; om arkivvävnad inte är tillgänglig måste en väntetid på 6 veckor från tidpunkten för den senaste biopsi iakttas innan återbiopsi för studieändamål
  • Om en deltagare inte har gjort en biopsi av den misstänkta OPL vid tidpunkten för screeningbesöket, måste en biopsi av lesionen göras under screeningbesöket; screeningbiopsien måste genomgå centraliserad patologisk granskning innan det andra steget av registreringen kan utföras
• Deltagarens förväntade livslängd är > 6 månader
• Deltagaren har avbrutit all annan kemopreventiv behandling för oral cancer minst 12 veckor före baslinjebesöket och alla toxiciteter har försvunnit helt; daglig aspirin är tillåtet
• Deltagaren är villig och kan delta fullt ut under hela studien
• Kvinnor får inte vara gravida eller ammande; kvinnor i fertil ålder (kvinnor anses inte vara i fertil ålder om de är minst två år efter klimakteriet och/eller kirurgiskt sterila) måste ha använt adekvat preventivmedel (abstinens, barriärmetoder som spiral, diafragma med spermiedödande gel, kondom eller andra och hormonella metoder såsom p-piller eller andra) sedan hennes senaste mens innan hon påbörjade studien; kvinnor i fertil ålder och män måste gå med på att använda adekvat preventivmedel under hela studiedeltagandet. om en kvinna skulle bli gravid eller misstänker att hon är gravid när hon deltar i denna studie ska hon omedelbart informera sin studieläkare
• Förmåga att förstå och vilja att underteckna ett skriftligt informerat samtycke
• STEG II:

• Deltagaren har en eller flera målskador histologiskt bekräftade genom en biopsi som erhållits inte mer än 9 veckor före randomisering, det vill säga antingen:

  • En TIDIGT premaligna lesion som definieras ha hög risk:

    • Mild dysplasi av vilken plats som helst

    • Hyperplastisk leukoplaki av en högriskplats

      • Rygg, lateral eller ventral tunga
      • Munhålan

  • En AVANCERAD premalign lesion definierad som närvaron av minst ett av följande:

    • Måttlig dysplasi
    • Allvarlig dysplasi (exklusive karcinom in situ)
    • Erytroplaki (på grund av den höga risken för progression i samband med erytroplaki, kommer erytroplaki av någon histologi att definieras som en AVANCERAD oral premaligna lesion)
• Hemoglobinnivåer lika med eller över den nedre normalgränsen
• Vita blodkroppar >= 3 000/uL
• Blodplättar >= 125 000/ul
• Totalt bilirubin =< 1,5 * övre normalgräns (ULN)
• BUN och serumkreatinin =< 1,5 * ULN
• Glukos, serum < 200 mg/dL
• Deltagarens prestationsstatus för Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) är 0 eller 1
• Om deltagaren är kvinna och i fertil ålder och inte ammar har hon ett dokumenterat negativt serumgraviditetstest inom 14 dagar före randomisering
• Deltagaren har ett baslinje-EKG som inte visar tecken på akut hjärtischemi eller hjärtrytmrubbningar (förutom 1:a grads AV-block eller kroniskt förmaksflimmer); EKG kan vara en tidigare rapport inom 12 veckor före registrering
• Deltagare som använder läkemedlen som listas nedan kanske inte randomiseras såvida de inte är villiga att sluta med medicinerna (och eventuellt byta till alternativa icke-exkluderade mediciner för att behandla samma tillstånd) minst 3 dagar före start av pioglitazon eller placebo i denna studie; användningen av följande läkemedel eller läkemedelsklasser är förbjuden under behandling med pioglitazon/placebo: deltagare som tar hämmare av CYP2C8 (gemfibrozil, ketokonazol, quercetin, trimetoprim), enzyminducerare av CYP2C8 (kortisol, dexametason, fenobarbital), och substrat, CYP3A44, rifamp.

Exklusions kriterier:

• Deltagaren har aktiv cancer eller karcinom in situ i huvud och nacke
• Deltagaren har en kontraindikation för biopsi
• Deltagaren har förekomst av kongestiv hjärtsvikt (New York Heart Association (NYHA) klass II-IV), okontrollerad hypertoni (systolisk > 150 eller diastolisk > 100) eller instabil angina
• Deltagaren har någon historia av kronisk hjärtsvikt eller historia av hjärtinfarkt under de senaste 6 månaderna
• Deltagaren uppvisar kliniska bevis på aktiv leversjukdom eller historia av kronisk leversjukdom
• Deltagaren har > Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE) grad 1 ödem
• Deltagaren har känd diabetes och är på insulin eller orala medel; deltagaren får medicinsk terapi för dysregulerat blodsocker
• Den deltagare som för närvarande får en enzymhämmare av CYP2C8 (gemfibrozil, ketokonazol, quercetin, trimetoprim), eller enzyminducerare av CYP2C8 (kortisol, dexametason, fenobarbital, rifampin), eller CYP3A4 substrat för slumpmässig bedömning i två stadier kommer inte att vara berättigad till slumpmässigt substrat i två stadier. såvida han/hon inte kommer att vara berättigad till randomisering efter att ha bedömt behörigheten i steg två om han/hon inte är villig att sluta med dessa läkemedel och eventuellt ersätta dem med alternativa terapier
• Deltagaren får för närvarande pregabalin eller tioridazin
• Deltagaren har upplevt gulsot med Rezulin (troglitazon)
• Deltagaren har en historia av kolorektal cancer, familjär adenomatös polypos (FAP) eller ärftlig icke-polypos kolorektal cancer (HNPCC)
• Deltagaren har en historia av blåscancer eller in situ blåscancer
• Deltagaren har en historia av invasiv cancer under de senaste 18 månaderna (exklusive icke-melanom hudcancer och in situ livmoderhalscancer); deltagare (exklusive de med en historia av kolorektal cancer, FAP, HNPCC, blåscancer eller in situ blåscancer) som fått botande behandling och inte har visat några tecken på återfall under 18 månader kommer att vara berättigade