Tisotumab Vedotin (HuMax®-TF-ADC) säkerhetsstudie hos patienter med solida tumörer

Experimentell: Tisotumab Vedotin (HuMax-TF-ADC)

Alla delar av försöket (borh i eskalerings- och expansionsfas) kommer att administreras tisotumab vedotin (HuMax-TF-ADC)

Läkemedel: Tisotumab Vedotin (HuMax-TF-ADC)

Andra namn:

• TIVDAK

Doseskaleringsdel: Utvärdering av behandlingsuppkommande biverkningar

Utvärdering av behandlingsuppkomna biverkningar (TEAE) inkluderar antal deltagare med minst en:

TEAE Serious TEAE Infusion-relaterad TEAE Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE) grad >=3 Behandlingsrelaterad TEAE

En CTCAE TEAE bestämdes med hjälp av CTCAE-graderingssystem baserade på National Cancer Institute (NCI)-CTCAE version 4.03 bedömd av utredaren enligt nedanstående definitioner.

Grad 3: Svår eller medicinskt signifikant men inte omedelbart livshotande; sjukhusvistelse eller förlängning av sjukhusvistelse indikerad; inaktivering; begränsar egenvårdsaktiviteter i det dagliga livet.

Betyg 4: Livshotande konsekvenser; brådskande ingripande anges. Grad 5: Död relaterad till AE.

Dosexpansionsdel: Utvärdering av behandlingsuppkommande biverkningar

Utvärdering av behandlingsuppkomna biverkningar (TEAE) inkluderar antal deltagare med minst en:

TEAE Serious TEAE Infusion-relaterad TEAE Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE) grad >=3 Behandlingsrelaterad TEAE

En CTCAE TEAE bestämdes med hjälp av CTCAE-graderingssystem baserade på NCI-CTCAE version 4.03 bedömd av utredaren enligt nedanstående definitioner.

Grad 3: Svår eller medicinskt signifikant men inte omedelbart livshotande; sjukhusvistelse eller förlängning av sjukhusvistelse indikerad; inaktivering; begränsar egenvårdsaktiviteter i det dagliga livet.

Betyg 4: Livshotande konsekvenser; brådskande ingripande anges. Grad 5: Död relaterad till AE.

Doseskalering och -expansionsdel: Antal deltagare med markant onormala hematologiska värden

Antal deltagare med markant onormala hematologiska värden definierades som alla deltagare som upplevde minst 1 CTCAE grad >= 3 hematologivärde.

Ett markant onormalt hematologivärde bestämdes med CTCAE-graderingssystem baserade på National Cancer Institute (NCI)-CTCAE version 4.03 bedömd av utredaren enligt nedanstående definitioner.

Grad 3: Svår eller medicinskt signifikant men inte omedelbart livshotande; sjukhusvistelse eller förlängning av sjukhusvistelse indikerad; inaktivering; begränsar egenvårdsaktiviteter i det dagliga livet.

Betyg 4: Livshotande konsekvenser; brådskande ingripande anges. Grad 5: Död relaterad till AE.

Doseskalering och expansionsdelar: antal deltagare med markant onormala koagulationsvärden

Antal deltagare med markant onormala koagulationsvärden definierades som alla deltagare som upplevde minst 1 CTCAE grad >= 3 koagulationsvärde.

Ett markant onormalt koagulationsvärde bestämdes med användning av CTCAE-graderingssystem baserade på National Cancer Institute (NCI)-CTCAE version 4.03 bedömd av utredaren enligt nedanstående definitioner.

Grad 3: Svår eller medicinskt signifikant men inte omedelbart livshotande; sjukhusvistelse eller förlängning av sjukhusvistelse indikerad; inaktivering; begränsar egenvårdsaktiviteter i det dagliga livet.

Betyg 4: Livshotande konsekvenser; brådskande ingripande anges. Grad 5: Död relaterad till AE.

Doseskalering och -expansionsdel: Antal deltagare med markant onormala biokemiska värden

Antal deltagare med markant onormala biokemiresultat definierades som alla deltagare som upplevde minst 1 CTCAE-grad >= 3 biokemivärde.

Ett markant onormalt biokemivärde bestämdes med användning av CTCAE-graderingssystem baserade på National Cancer Institute (NCI)-CTCAE version 4.03 bedömd av utredaren enligt nedanstående definitioner.

Grad 3: Svår eller medicinskt signifikant men inte omedelbart livshotande; sjukhusvistelse eller förlängning av sjukhusvistelse indikerad; inaktivering; begränsar egenvårdsaktiviteter i det dagliga livet.

Betyg 4: Livshotande konsekvenser; brådskande ingripande anges. Grad 5: Död relaterad till AE.

Doseskalering och expansionsdelar: Antal deltagare som upplevde hudutslag

Doseskalerings- och expansionsdelar: Antal deltagare som upplevde en blödningshändelse av särskilt intresse

Blödande biverkningar av särskilt intresse inkluderade behandlingsuppkomna biverkningar med föredragna termer inom följande standardiserade MedDRA-frågor (SMQ): Blödningstermer, exklusive laboratorietermer SMQ [20000039] (Bred) och Hemorrhage, laboratorietermer SMQ [20000040] (Smal).

Blödande biverkningar av särskilt intresse utvärderades enligt NCI-CTCAE version 4.03. Blödningshändelser av alla klasser ingår.

Betyg 1:Lätt; asymtomatiska eller milda symtom; endast kliniska eller diagnostiska observationer; ingripande ej indikerat.

Betyg 2: Måttlig; minimal, lokal eller icke-invasiv intervention indikerad; begränsa åldersanpassade instrumentella aktiviteter i det dagliga livet.

Grad 3: Svår eller medicinskt signifikant men inte omedelbart livshotande; sjukhusvistelse eller förlängning av sjukhusvistelse indikerad; inaktivering; begränsar egenvårdsaktiviteter i det dagliga livet.

Betyg 4: Livshotande konsekvenser; brådskande ingripande anges. Grad 5: Död relaterad till AE.

Doseskalering och -expansionsdel: Antal deltagare som upplevde en perifer neuropati-händelse

Perifer neuropati händelser av särskilt intresse utvärderades enligt NCI-CTCAE version 4.03. Perifer neuropati händelser av alla grader ingår i siffrorna nedan.

Betyg 1:Lätt; asymtomatiska eller milda symtom; endast kliniska eller diagnostiska observationer; ingripande ej indikerat.

Betyg 2: Måttlig; minimal, lokal eller icke-invasiv intervention indikerad; begränsa åldersanpassade instrumentella aktiviteter i det dagliga livet.

Grad 3: Svår eller medicinskt signifikant men inte omedelbart livshotande; sjukhusvistelse eller förlängning av sjukhusvistelse indikerad; inaktivering; begränsar egenvårdsaktiviteter i det dagliga livet.

Betyg 4: Livshotande konsekvenser; brådskande ingripande anges. Grad 5: Död relaterad till AE.

Doseskaleringsdel: Clearance av Tisotumab Vedotin och Total HuMax-TF

Farmakokinetiska (PK) parametrar i plasma bestämdes baserat på icke-kompartmenterade metoder och beräknades separat för cykel 1 och cykel 2 i varje del av studien. Data samlades inte in för att rapportera eller beräkna klarering för expansionsfasen.

Dosupptrappningsdel: Distributionsvolymen av Tisotumab Vedotin och Total HuMax-TF

PK-parametrar i plasma bestämdes baserat på icke-kompartmenterade metoder och beräknades separat för cykel 1 och cykel 2 i varje del av studien. Data var inte planerad att samlas in för distributionsvolymen av tisotumab vedotin och total HuMax-TF för dosexpansionsdelen.

Doseskalering och expansionsdel: Area under kurvan från tid noll till den sista mätbara koncentrationen (AUC0-t) av Tisotumab Vedotin och Total HuMax-TF

PK-parametrar i plasma bestämdes baserat på icke-kompartmentella metoder och beräknades separat för cykel 1 och cykel 2 i varje del av studien.

Doseskaleringsdel: Area under kurvan från tid noll extrapolerad till oändlighet (AUC0-inf) av Tisotumab Vedotin och Total HuMax-TF

PK-parametrar i plasma bestämdes baserat på icke-kompartmenterade metoder och beräknades separat för cykel 1 och cykel 2. AUC0-inf analyserades endast i dosökningsdelen av studien. Data var inte planerad att samlas in för AUC0-inf för tisotumab vedotin och total HuMax-TF för dosexpansionsdelen.

Doseskalering och -expansionsdel: Maximal observerad plasmakoncentration (Cmax) av tisotumab vedotin och total HuMax-TF

PK-parametrar i plasma bestämdes baserat på icke-kompartmentella metoder och beräknades separat för cykel 1 och cykel 2 i varje del av studien.

Doseskalering och expansionsdel: Tid för Cmax (Tmax) för Tisotumab Vedotin och Total HuMax-TF

PK-parametrar i plasma bestämdes baserat på icke-kompartmentella metoder och beräknades separat för cykel 1 och cykel 2 i varje del av studien.

Doseskaleringsdel: Halveringstid (t1/2) av Tisotumab Vedotin och Total HuMax-TF

PK-parametrar i plasma bestämdes baserat på icke-kompartmentella metoder och beräknades separat för cykel 1 och cykel 2. t1/2 analyserades endast för dosökningsdelen av studien. Data var inte planerad att samlas in för t1/2 av tisotumab vedotin och totalt HuMax-TF för dosexpansionsdelen.

Doseskalering och expansionsdel: AUC0-t av fritt monometylauristatin E (MMAE)

PK-parametrar i plasma bestämdes baserat på icke-kompartmenterade metoder och beräknades separat för cykel 1 och cykel 2 i varje del av studien.

Doseskaleringsdel: AUC0-inf av fritt MMAE

PK-parametrar i plasma bestämdes baserat på icke-kompartmentella metoder och beräknades separat för cykel 1 och cykel 2. AUC0-inf var inte planerad att samlas in för dosexpansionsdelen. AUC0-inf beräknades inte där procentandelen av AUC som berodde på extrapoleringen var mer än 20 %.

Doseskalering och expansionsdel: Cmax för fritt MMAE

PK-parametrar i plasma bestämdes baserat på icke-kompartmentella metoder och beräknades separat för cykel 1 och cykel 2 i varje del av studien.

Doseskalering och expansionsdel: Tmax för fritt MMAE

PK-parametrar i plasma bestämdes baserat på icke-kompartmentella metoder och beräknades separat för cykel 1 och cykel 2 i varje del av studien.

Doseskaleringsdel: PK-parametrar, T 1/2 av gratis MMAE

PK-parametrar i plasma bestämdes baserat på icke-kompartmenterade metoder och beräknades separat för cykel 1 och cykel 2. T1/2 bestämdes endast för dosökningsdelen av studien.

Dosupptrappning och -expansionsdel: Antal deltagare med positiva anti-läkemedelsantikroppar (ADA) mot tisotumab vedotin

Deltagare som uppfyllde kriteriet för positiva ADA vid behandling definierades som deltagare som var negativa vid baslinjen och hade minst ett positivt resultat efter baslinjen, eller deltagare som var positiva vid baslinjen och hade minst ett resultat efter baslinjen med en titer högre än baslinje.

Doseskaleringsdel: Antitumöraktivitet mätt efter antal deltagare som upplevde tumörkrympning

Antitumöraktivitet mätt med antalet deltagare som upplevde tumörkrympning var inte planerad att samlas in för dosexpansionsdelen.

Dosexpansionsdel: Anti-tumöraktivitet mätt med maximal reduktion bland tillgängliga post-baseline summan av lesionsmätningar

Antitumöraktivitet mätt genom maximal minskning bland tillgänglig post-baseline summa av lesionsmätningar var inte planerad att samlas in för dosökningsdelen.

Doseskalering och -expansionsdel: Procentuell förändring från baslinjen i prostataspecifikt antigen (PSA)

PSA bedömdes endast hos deltagare med kastratresistent prostatacancer.

Doseskalering och -expansionsdel: Procentuell förändring från baslinjen i CA-125

I dosökningsdelen bedömdes CA-125 endast för deltagare med äggstockscancer. I dosexpansionsdelen var CA-125 avsedd att endast bedömas för deltagare med äggstockscancer och endometriumcancer, men bedömdes dessutom för vissa deltagare med NSCLC och livmoderhalscancer.

Doseskalering och -expansionsdel: Objektiv svarsfrekvens

Objektiv svarsfrekvens per svarsutvärderingskriterier i solida tumörer Kriterier (RECIST v1.1) bedömda med CT: fullständigt svar (CR), försvinnande av alla målskador; Partiell respons (PR), >=30 % minskning av summan av den längsta diametern av målskador; Totalt svar (OR) = CR + PR. Svarsbedömningen var utredarbaserad för eskaleringsdelen och Independent Review Committee (IRC) baserad för expansionsdelen.

Doseskalering och expansionsdel: Sjukdomskontrollhastighet

Sjukdomskontrollfrekvensen definierades som andelen deltagare med CR, PR eller stabil sjukdom (SD) enligt utredarens bedömning enligt RECIST version 1.1 efter 6, 12, 24 och 36 veckor. Kriterier för utvärdering av per svar i solida tumörer (RECIST v1.1) bedömda med CT: fullständigt svar (CR), försvinnande av alla målskador; Partiell respons (PR), >=30 % minskning av summan av den längsta diametern av målskador; Stabil sjukdom (SD), Varken tillräcklig krympning för att kvalificera sig för PR eller tillräcklig ökning för att kvalificera sig för progressiv sjukdom.

Doseskalering och expansionsdel: Progressionsfri överlevnad (PFS)

PFS definierades som tiden i veckor från dag 1 i cykel 1 till första sjukdomsprogression eller död, beroende på vilket som inträffade tidigast, enligt bedömningen av utredaren. Endast dödsfall som inträffade inom 60 dagar efter det senaste besöket beaktades i analysen och resultatet presenteras baserat på Kaplan-Meier uppskattningar. Progression enligt definition med responsevalueringskriterier i solida tumörer (RECIST v1.1), som en 20 % ökning från nadir av summan av diametrarna för målskador, otvetydig progression i icke-målskador eller uppkomsten av nya lesioner

Dosexpansionsdel: Duration of Response (DOR)

DOR definierades som mediantiden i veckor från det att bekräftat svar först dokumenterades till den första dokumenterade sjukdomsprogressionen, eller dödsfall av någon orsak, beroende på vilket som var tidigast enligt utredarens bedömning. En responder definierades som vilken deltagare som helst med det bästa övergripande svaret av bekräftad CR eller PR.