Njureffekter av medelhavsdiet och lågproteindiet med ketoacider på fysiologisk tarmmibrobiota vid kronisk njursjukdom (MEDIKA)

Bakgrund: Vid CKD förändras den biokemiska miljön i mag-tarmkanalen (GI) av flera mekanismer, vilket påverkar tarmmikrobiotans sammansättning och funktion. Förutom att utöva metaboliska funktioner, påverkar mikrobiota det allmänna hälsotillståndet. Den smälter maten huvudsakligen genom sackarolytisk eller proteolytisk katabolism, med en prevalens av den förra i frisk status. Tvärtom, vid CKD observeras dysbios med prevalensen av den senare.

I denna inställning resulterar minskning av glomerulär filtrationshastighet och ökning av ureanivåer i dess kraftiga inflöde till GI. Här hydrolyseras urea spontant och/eller av mikrobiellt ureas, vilket frigör ammoniak, som lätt omvandlas till ammoniumhydroxid. Det senare höjer GI pH, vilket orsakar slemhinneirritation, enterokolit och förändringar i mikrobiotans sammansättning. Detta bidrar till försämring av inflammation och sjukdomsprogression: mikrobiota har faktiskt identifierats som den primära källan till flera välkända och ännu oidentifierade flyktiga organiska föreningar (VOC), inklusive några av de viktigaste uremiska toxinerna.

Vissa gynnsamma effekter som observerats från studier med lågproteindiet kompletterad med ketoasyror vid kronisk nyrekreatur kan inte enbart förklaras av det minskade proteinintaget. Utredarnas hypotes är att ketosyror kan ha direkta skyddande effekter på njurskadaprogression, genom inducerade modifieringar i den biokemiska miljön i tarmen och i mikrobiotans sammansättning.

På samma sätt kan medelhavsdieten med dess fibertillförsel bidra till att återställa balansen mellan tarmmikrobiota.

Hypotes:

Den första hypotesen förutser en gynnsam effekt av KD på mikrobiotabalansering och minskning av mikrobiellt härledda uremiska toxiner hos CKD-patienter, genom KD-inducerad ureaminskning. Den andra föreställer MD direkta effekter på tarmmikrobiotans sammansättning med en ökning av skyddande arter och en minskning av produktionen av uremiska toxiner.

Studien kommer att utvärdera effekterna av tre olika kostregimer, sammansatta enligt följande:

FD innehåller 1 g/kroppsvikt/dag protein, växtprotein 15-20 g/dag;

• MD innehåller 0,7-0,8 g/bw/dag av protein, växtprotein 40-50 g/dag;
• KD innehåller 0,3-0,5 g/kroppsvikt/dag protein, animaliskt protein noll g/dag, vegetabiliskt protein 30-40 g/dag, plus ketosyror på 0,05 g/kroppsvikt/dag.

Specifikt mål:

1. För att utvärdera effekterna av medelhavsdiet (MD) och lågproteindiet kompletterad med ketosyror (KD) på mikrobiotans sammansättning
2. För att utvärdera effekterna av KD och MD på mikrobiellt härledda VOC-nivåer (redan identifierade och ännu oidentifierade uremiska toxiner) genom metabolomik
3. För att utvärdera effekterna av KD eller MD på njurfunktionsparametrar, uremi, inflammatorisk och näringsstatus

Experimentell design mål 1:

Den designade studien kommer att vara experimentell, randomiserad, cross-over. Den kommer att genomföras enligt Helsingforsdeklarationen (IV-anpassning) och kommer att överlämnas till den lokala etiska kommitténs godkännande; skriftligt medgivande kommer att erhållas från alla ämnen. 60 patienter med CKD stadier 3b-4 (MDRD-formel) kommer att registreras enligt inklusions- och exkluderingskriterierna (se nedan).

Experimentell design mål 2:

Omålmetabolomisk analys kommer att utföras på fekala och urinprover som samlats in vid samma tidpunkter som beskrivs i Experimentell designmål 1 för VOC (GC-MS/MS) och icke-VOC-profilering (LC-MS/MS). Sera som samlas in vid samma tidpunkter kommer också att analyseras med icke-målmetabolomisk för icke-VOC-profilering och genom målmetabolomik för att kvantifiera de redan kända uremiska toxiner, nämligen indoxylsulfat och p-kresylsulfat, och potentiella metabolitbiomarkörer som hittats av icke-målexperimentet.

Experimentell design mål 3:

Dessutom kommer varje patient att genomgå medicinsk undersökning var tredje månad, med utvärdering av: blodtryck och näringsstatus. Dessutom kommer varje patient vid samma tidpunkter för mål 1 (T0, T3, T9, T12 och T18 månader från början av studien) att ge blod- och urinprov, både för rutinanalys och experimentell analys.