Eltrombopag för personer med Fanconi-anemi

• INKLUSIONSKRITERIER:
• Bekräftad diagnos av Fanconi-anemi. Diagnosen bekräftas av en biallel mutation i en känd FANC-gen och/eller genom positiv kromosombrottsanalys i lymfocyter och/eller hudfibroblaster (för mosaicism).
• En eller flera av följande tre kliniskt signifikanta cytopenier: trombocytantal mindre än eller lika med 50 000/mikroliter eller trombocyttransfusionsberoende (kräver minst 4 blodplättstransfusioner under de 8 veckorna före studiestart, se definition av blodplättstransfusionsenheter vid 8.2.1); neutrofilantal mindre än 1000/mikroliter; hemoglobin mindre än 10 g/dL eller röda blodkroppstransfusionsberoende (kräver minst 4 transfusioner av PRBCs (vuxen patient 4 enheter PRBC, pediatriska patienter minst 10 ml/kg/transfusion) under de åtta veckorna före studiestart.
• Misslyckad eller avböjd behandling med androgener (danazol eller oxymetolon).
• Ålder högre än eller lika med 2 år.
• Vikt >10 kg.

EXKLUSIONS KRITERIER:

• Kända aktiva eller okontrollerade infektioner svarar inte tillräckligt på lämplig behandling.
• Bevis för MDS eller AML enligt definitionen av WHO:s kriterier.
• Varje cytogenetisk abnormitet associerad med dålig prognos i FA, inklusive ökningar av kromosom 3q, deletioner av kromosom 7 och komplex cytogenetik (72, 73) identifierad från benmärgsaspirat. Patienter med kända bialleliska mutationer i BRCA2 (FANCD1).
• Aktiv malignitet eller sannolikhet för återkommande maligniteter inom 12 månader
• Dödande status så att död inom 7 till 10 dagar är trolig. Samsjukligheter av sådan svårighet att det enligt utredaren sannolikt skulle utesluta patientens förmåga att tolerera eltrombopag.
• Behandling med androgener (danazol eller oxymetolon) mindre än 4 veckor innan eltrombopag påbörjas.
• Kreatinin > 2,5 gånger ULN
• Direkt bilirubin > 3,0 mg/dL, vilket indikerar medfödda avvikelser i bilirubinnivån
• SGOT (AST) eller SGPT (ALT) >5 gånger ULN normalt
• Känd levercirros i svårighetsgrad som skulle utesluta tolerabilitet av eltrombopag, vilket framgår av albumin < 35g/L.
• Känd omedelbar eller fördröjd överkänslighet mot EPAG eller dess komponenter.
• Kvinnliga försökspersoner som ammar eller är gravida (positivt serum eller urin beta-humant koriongonadotropin (b-hCG) graviditetstest) vid screening eller fördos på dag 1.

• Kvinnor i fertil ålder, definierade som alla kvinnor som fysiologiskt kan bli gravida, såvida de inte använder högeffektiva preventivmetoder under dosering och i 30 dagar efter den sista dosen av eltrompobag. Mycket effektiva preventivmetoder inkluderar:

  • Total abstinens (när detta är i linje med patientens föredragna och vanliga livsstil. Periodisk abstinens (t.ex. kalender, ägglossning, symtotermiska metoder, metoder efter ägglossning) och abstinens är inte acceptabla preventivmedelsmetoder
  • Kvinnlig sterilisering (har genomgått kirurgisk bilateral ooforektomi med eller utan hysterektomi), total hysterektomi eller äggledarligering minst sex veckor före studiebehandling. Enbart vid ooforektomi, endast när kvinnans reproduktionsstatus har bekräftats genom uppföljande bedömning av hormonnivån
  • Sterilisering av män (minst 6 månader före screening). För kvinnliga patienter i studien bör den vasektomerade manliga partnern vara den enda partnern för den patienten.
  • Användning av orala, injicerade eller implanterade hormonella preventivmetoder eller placering av en intrauterin enhet (IUD) eller intrauterin system (IUS), eller andra former av hormonell preventivmetod som har jämförbar effekt (felfrekvens <1%), till exempel hormonvaginalring eller transdermal hormonpreventivmedel.
  • Vid användning av p-piller bör kvinnor ha varit stabila på samma piller i minst 3 månader innan studiebehandling.
  • Kvinnor anses vara postmenopausala och inte i fertil ålder om de har haft mer än 12 månader av naturlig (spontan) amenorré med en lämplig klinisk profil som är lämplig för ålder (t. vanligtvis 40-59 år), anamnes på vasomotoriska symtom (t.ex. värmevallningar) i avsaknad av annan medicinsk motivering eller har genomgått kirurgisk bilateral ooforektomi (med eller utan hysterektomi), total hysterektomi eller tubal ligering för minst sex veckor sedan. När det gäller enbart ooforektomi, anses hon inte vara i fertil ålder endast när kvinnans reproduktionsstatus har bekräftats genom uppföljande bedömning av hormonnivån.
  • Sexuellt aktiva män om de inte använder kondom under samlag medan de tar studiebehandlingen och i 30 dagar efter avslutad studiebehandling och bör inte avla barn under denna period. En kondom måste användas även av vasektomerade män samt under samlag med en manlig partner för att förhindra leverans av läkemedlet via sädesvätska.
• Historik av tromboemboliska händelser.
• Kan inte ta oral medicin

• Historik eller aktuell diagnos av hjärtsjukdom som indikerar betydande risk för säkerhet för patienter som deltar i studien, såsom okontrollerad eller betydande hjärtsjukdom, inklusive något av följande:

  • Nyligen genomförd hjärtinfarkt (inom de senaste 6 månaderna),
  • Okontrollerad hjärtsvikt,
  • Instabil angina (inom de senaste 6 månaderna),
  • Kliniskt signifikanta (symptomatiska) hjärtarytmier (t.ex. ihållande ventrikulär takykardi och kliniskt signifikant andra eller tredje gradens AV-block utan pacemaker.)
  • Långt QT-syndrom, familjehistoria med idiopatisk plötslig död, medfödda långt QT-syndrom eller ytterligare riskfaktorer för hjärtrepolarisationsavvikelse, enligt bedömning av utredaren.
  • Nedsatt hjärtfunktion såsom korrigerad QTc>450 msek med Fridericia-korrigering på screening-EKG, annan kliniskt signifikant kardiovaskulär sjukdom (t.ex. okontrollerad hypertoni, historia av labil hypertoni), historia av kända strukturella abnormiteter (t.ex. kardiomyopati).
• Historia om HIV-positivitet.
• Historik om alkohol/drogmissbruk.
• Samtidigt deltagande i en undersökningsstudie inom 30 dagar före registrering eller inom 5 halveringstider av prövningsprodukten, beroende på vilket som är längst. Obs: parallell inskrivning i ett sjukdomsregister är tillåten.