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Eltrombopag para personas con anemia de Fanconi

26 de agosto de 2026 actualizado por: National Heart, Lung, and Blood Institute (NHLBI)

Eltrombopag para pacientes con anemia de Fanconi

Fondo:

La anemia de Fanconi es una enfermedad genética. Algunas personas que la padecen tienen recuentos sanguíneos reducidos. Esto significa que su médula ósea ya no funciona correctamente. Estas personas pueden necesitar transfusiones de sangre para la anemia (bajo nivel de glóbulos rojos) o bajo recuento de plaquetas o sangrado. Los investigadores quieren ver si un nuevo medicamento ayudará a las personas con esta enfermedad.

Objetivo:

Para averiguar si un nuevo fármaco, eltrombopag, es eficaz en personas con anemia de Fanconi. Para saber cuánto tiempo se debe administrar el medicamento para mejorar los recuentos sanguíneos.

Elegibilidad:

Personas de al menos 2 años con anemia de Fanconi con recuentos sanguíneos reducidos.

Diseño:

Los participantes serán evaluados con análisis de sangre y orina. Repetirán esto antes de comenzar a tomar el fármaco del estudio.

Los participantes tomarán pastillas de eltrombopag por vía oral una vez al día durante 24 semanas. Serán monitoreados de cerca para detectar efectos secundarios.

Los participantes se someterán a análisis de sangre cada 2 semanas mientras tomen eltrombopag.

Los participantes visitarán NIH 3 meses y 6 meses después de comenzar eltrombopag. En estas visitas, los participantes:

Responda preguntas sobre su historial médico, cómo se siente y su calidad de vida.

Hágase un examen físico

Hágase análisis de sangre y orina.

Pida que le tomen una muestra de médula ósea con una aguja de la cadera. El área será adormecida.

Si los recuentos de células sanguíneas de los participantes mejoran, podrían unirse a la parte de acceso extendido del estudio. Continuarán tomando eltrombopag durante 3 años y firmarán un consentimiento diferente.

Después de 24 semanas de tratamiento, si no hay mejoría en los recuentos de células sanguíneas, los participantes dejarán de tomar eltrombopag. Regresarán para una visita de seguimiento opcional que repite las visitas del estudio.

...

Descripción general del estudio

Estado

Activo, no reclutando

Condiciones

Intervención / Tratamiento

Descripción detallada

La anemia de Fanconi (AF) es una enfermedad genética rara que a menudo se presenta como un síndrome de insuficiencia de la médula ósea (BMF) pero que también puede afectar a cualquier otro órgano. Etiológicamente, las mutaciones de pérdida de función en más de 21 genes miembros diferentes del complejo central de FA (es decir, FANCA-FANCV) se han asociado con AF. El complejo central FA está involucrado en la reparación de daños en el ADN de enlaces cruzados entre hebras durante la división celular. La reparación deteriorada del ADN provoca inestabilidad genómica que, en consecuencia, puede provocar la apoptosis de la célula o la transformación maligna. Además de los mecanismos de reparación del ADN deteriorados, las células AF muestran una mayor sensibilidad a las citocinas proinflamatorias (p. IFN->=, TNF-) y niveles elevados de estas citocinas se han asociado con insuficiencia de la médula ósea en sujetos con AF y otros síndromes hereditarios de insuficiencia de la médula ósea.

Los pacientes con AF pueden presentar anomalías congénitas, como microcefalia o baja estatura. Sin embargo, la falla del compartimiento de células madre hematopoyéticas (HSC) para producir cantidades suficientes de células de sangre periférica y la progresión al síndrome mielodisplásico (MDS) y la leucemia mielógena aguda son los mayores factores de riesgo de morbilidad y mortalidad, particularmente en pacientes jóvenes con AF. En unos pocos casos informados, la reversión somática espontánea de mutaciones heredadas resultó en una ventaja de crecimiento selectivo de las HSC corregidas que posteriormente restauraron la hematopoyesis. Sin embargo, las opciones terapéuticas son limitadas en AF. Aunque los resultados de los trasplantes de HSC han mejorado significativamente en las últimas dos décadas, la disponibilidad de donantes, el fracaso del injerto y las toxicidades específicas de los trasplantes de AF siguen siendo obstáculos importantes para un tratamiento curativo de la BMF asociada a AF. Además, los intentos de corrección genética de la AF aún no están listos para el cuidado de los pacientes.

El mimético de la trombopoyetina (TPO) eltrombopag (EPAG) ha demostrado recientemente ser eficaz en la restauración de la hematopoyesis de tres linajes en pacientes con anemia aplásica grave (SAA) adquirida refractaria al tratamiento. De particular interés para los pacientes con AF es la observación de que EPAG también mejora la reparación de roturas de ADN de doble cadena, un mecanismo que se ve afectado en pacientes con AF. Además, nuestros estudios preclínicos indican que EPAG evade el bloqueo INF->= de la transducción de señales del receptor de TPO (c-MPL), lo que resulta en una mejor supervivencia y proliferación de HSC. Sobre la base de estos estudios clínicos y preclínicos, planteamos la hipótesis de que EPAG mejorará los recuentos de células sanguíneas periféricas en pacientes con AF y, por lo tanto, afectará positivamente la morbilidad y la mortalidad.

Este ensayo clínico de fase II propone tratar a los pacientes con AF durante 6 meses con EPAG para evaluar la seguridad y la eficacia para mejorar las manifestaciones hematológicas de la AF. Los respondedores a los 6 meses podrán continuar con EPAG en la parte de extensión de este protocolo por 3 años adicionales. Durante este período de tiempo, anticipamos una mejora adicional de los recuentos de células sanguíneas periféricas que eventualmente resultará en la interrupción de EPAG después de un período de reducción gradual. Los estudios traslacionales explorarán los efectos de EPAG en la actividad de reparación del ADN, la apoptosis, el transcriptoma global y las vías de señalización de TPO en las células madre y progenitoras hematopoyéticas (HSPC) del paciente.

Tipo de estudio

Intervencionista

Inscripción (Actual)

25

Fase

  • Fase 2

Contactos y Ubicaciones

Esta sección proporciona los datos de contacto de quienes realizan el estudio e información sobre dónde se lleva a cabo este estudio.

Ubicaciones de estudio

  • Estados Unidos
    • Maryland
      • Bethesda, Maryland, Estados Unidos, 20892
        • National Institutes of Health Clinical Center

Criterios de participación

Los investigadores buscan personas que se ajusten a una determinada descripción, denominada criterio de elegibilidad. Algunos ejemplos de estos criterios son el estado de salud general de una persona o tratamientos previos.

Criterio de elegibilidad

Edades elegibles para estudiar

2 años y mayores (Niño, Adulto, Adulto Mayor)

Acepta Voluntarios Saludables

No

Descripción

  • CRITERIOS DE INCLUSIÓN:
  • Diagnóstico confirmado de anemia de Fanconi. El diagnóstico se confirma por una mutación bialélica en un gen FANC conocido y/o por un análisis de rotura cromosómica positivo en linfocitos y/o fibroblastos cutáneos (para mosaicismo).
  • Una o más de las siguientes tres citopenias clínicamente significativas: recuento de plaquetas inferior o igual a 50 000/microlitro o dependencia de transfusiones de plaquetas (que requieren al menos 4 transfusiones de plaquetas en las 8 semanas anteriores al ingreso al estudio, consulte la definición de unidades de transfusión de plaquetas en 8.2.1); recuento de neutrófilos inferior a 1000/ microlitro; hemoglobina inferior a 10 g/dl o dependencia de transfusiones de glóbulos rojos (que requieren al menos 4 transfusiones de glóbulos rojos (pacientes adultos 4 unidades de glóbulos rojos, pacientes pediátricos al menos 10 ml/kg/transfusión) en las ocho semanas anteriores al ingreso al estudio).
  • Tratamiento fallido o rechazado con andrógenos (danazol u oximetolona).
  • Edad mayor o igual a 2 años.
  • Peso >10kg.

CRITERIO DE EXCLUSIÓN:

  • Infecciones conocidas activas o no controladas que no responden adecuadamente a la terapia adecuada.
  • Evidencia de MDS o AML según lo definido por los criterios de la OMS.
  • Cualquier anormalidad citogenética asociada con un mal pronóstico en AF, incluidas las ganancias del cromosoma 3q, las deleciones del cromosoma 7 y la citogenética compleja (72, 73) identificada a partir del aspirado de médula ósea. Pacientes con mutaciones bialélicas conocidas en BRCA2 (FANCD1).
  • Neoplasia maligna activa o probabilidad de recurrencia de neoplasias malignas dentro de los 12 meses
  • Estado moribundo tal que es probable la muerte dentro de 7 a 10 días. Comorbilidades de tal gravedad que, en opinión del investigador, probablemente impedirían la capacidad del paciente para tolerar eltrombopag.
  • Tratamiento con andrógenos (danazol u oximetolona) menos de 4 semanas antes de iniciar eltrombopag.
  • Creatinina > 2,5 veces ULN
  • Bilirrubina directa > 3,0 mg/dl, lo que indica anomalías congénitas en el nivel de bilirrubina
  • SGOT (AST) o SGPT (ALT) >5 veces el ULN normal
  • Cirrosis hepática conocida en gravedad que impediría la tolerabilidad de eltrombopag como lo demuestra la albúmina < 35 g/L.
  • Hipersensibilidad inmediata o retardada conocida a EPAG o sus componentes.
  • Sujetos femeninos que están amamantando o embarazadas (prueba de embarazo de beta-gonadotrofina coriónica humana (b-hCG) positiva en suero u orina) en la selección o antes de la dosis el día 1.

  • Mujeres en edad fértil, definidas como todas las mujeres fisiológicamente capaces de quedar embarazadas, a menos que estén usando métodos anticonceptivos altamente efectivos durante la administración y durante los 30 días posteriores a la última dosis de eltrompobag. Los métodos anticonceptivos altamente efectivos incluyen:

    • Abstinencia total (cuando ésta se ajuste al estilo de vida preferido y habitual del paciente). La abstinencia periódica (p. ej., calendario, ovulación, métodos sintotérmicos, posovulación) y la abstinencia no son métodos anticonceptivos aceptables.
    • Esterilización femenina (haber tenido ovariectomía bilateral quirúrgica con o sin histerectomía), histerectomía total o ligadura de trompas al menos seis semanas antes de tomar el tratamiento del estudio. En caso de ovariectomía sola, solo cuando el estado reproductivo de la mujer haya sido confirmado por una evaluación del nivel hormonal de seguimiento.
    • Esterilización masculina (al menos 6 meses antes de la selección). Para las pacientes del estudio, la pareja masculina vasectomizada debe ser la única pareja de esa paciente.
    • Uso de métodos anticonceptivos hormonales orales, inyectados o implantados o colocación de un dispositivo intrauterino (DIU) o sistema intrauterino (SIU), u otras formas de anticoncepción hormonal que tienen una eficacia comparable (tasa de falla <1%), por ejemplo, anillo vaginal hormonal o anticoncepción hormonal transdérmica.
    • En caso de uso de anticonceptivos orales, las mujeres deberían haber estado estables con la misma píldora durante un mínimo de 3 meses antes de tomar el tratamiento del estudio.
    • Las mujeres se consideran posmenopáusicas y no en edad fértil si han tenido más de 12 meses de amenorrea natural (espontánea) con un perfil clínico apropiado para la edad (p. generalmente 40-59 años), antecedentes de síntomas vasomotores (p. sofocos) en ausencia de otra justificación médica o se han sometido a ovariectomía bilateral quirúrgica (con o sin histerectomía), histerectomía total o ligadura de trompas hace al menos seis semanas. En el caso de la ooforectomía sola, solo cuando el estado reproductivo de la mujer ha sido confirmado por una evaluación del nivel hormonal de seguimiento, se considera que no está en edad fértil.
    • Varones sexualmente activos a menos que usen un condón durante las relaciones sexuales mientras toman el tratamiento del estudio y durante 30 días después de suspender el tratamiento del estudio y no deben engendrar un hijo en este período. Los hombres vasectomizados también deben usar un condón, así como durante las relaciones sexuales con una pareja masculina para evitar la administración del medicamento a través del líquido seminal.
  • Antecedentes de eventos tromboembólicos.
  • Incapaz de tomar medicación oral.

  • Antecedentes o diagnóstico actual de enfermedad cardíaca que indique un riesgo significativo para la seguridad de los pacientes que participan en el estudio, como una enfermedad cardíaca significativa o no controlada, incluida cualquiera de las siguientes:

    • Infarto de miocardio reciente (en los últimos 6 meses),
    • Insuficiencia cardiaca congestiva no controlada,
    • Angina inestable (en los últimos 6 meses),
    • Arritmias cardíacas clínicamente significativas (sintomáticas) (p. ej., taquicardia ventricular sostenida y bloqueo AV de segundo o tercer grado clínicamente significativo sin marcapasos).
    • Síndrome de QT prolongado, antecedentes familiares de muerte súbita idiopática, síndrome de QT prolongado congénito o factores de riesgo adicionales de anomalía de la repolarización cardíaca, según lo determine el investigador.
    • Deterioro de la función cardíaca, como QTc corregido> 450 ms usando la corrección de Fridericia en el EKG de detección, otra enfermedad cardiovascular clínicamente significativa (p. hipertensión no controlada, antecedentes de hipertensión lábil), antecedentes de anomalías estructurales conocidas (p. miocardiopatía).
  • Historia de la positividad del VIH.
  • Antecedentes de abuso de alcohol/drogas.
  • Participación simultánea en un estudio de investigación dentro de los 30 días anteriores a la inscripción o dentro de las 5 vidas medias del producto en investigación, lo que sea más largo. Nota: se permite la inscripción paralela en un registro de enfermedades.

Plan de estudios

Esta sección proporciona detalles del plan de estudio, incluido cómo está diseñado el estudio y qué mide el estudio.

¿Cómo está diseñado el estudio?

Detalles de diseño

  • Propósito principal: Tratamiento
  • Asignación: N / A
  • Modelo Intervencionista: Asignación de un solo grupo
  • Enmascaramiento: Ninguno (etiqueta abierta)

Armas e Intervenciones

Grupo de participantes/brazo
Intervención / Tratamiento
Experimental: Participants with Fanconi Anemia Receiving Eltrombopag

Participants with Fanconi anemia will receive daily eltrombopag. Doses will be administered as follows:

Non Asian populations

  • Ages 6 to 11: 75 mg daily; may increase up to 150 mg during the extension phase.
  • Ages 12 and older: 150 mg daily; may increase up to 300 mg during the extension phase.

East Asian, South East Asian populations

  • Ages 6 to 11: 37.5 mg daily; may increase up to 150 mg during the extension phase.
  • Ages 12 and older: 75 mg daily; may increase up to 300 mg during the extension phase.
Droga: Eltrombopag

Daily dose (first 6 months)

  • Non-Asian (6-11): 75 mg
  • Non-Asian (>=12): 150 mg
  • East Asian, South East Asian (6-11): 37.5 mg
  • East Asian, South East Asian (>=12): 75 mg
Otros nombres:
  • EPAG

¿Qué mide el estudio?

Medidas de resultado primarias

Medida de resultado
Medida Descripción
Periodo de tiempo
Proportion of Drug Responders
Periodo de tiempo: 6 months (+/- 14 day window)

Defined as one or more of the following:

Peripheral Blood Response:

  • Platelet count increases of at least 20,000/uL above baseline or stable platelet counts with transfusion independence for those participants that were transfusion dependent prior to treatment for a minimum of 8 consecutive weeks prior to response assessment;
  • An increase in hemoglobin by > 1.5g/dL or a reduction in the units of PRBC transfusions by at least 50% during the eight consecutive weeks prior to response assessment - compared with the pretreatment transfusion number in the previous 8 weeks;
  • At least a 100% increase in ANC in participants with a pretreatment absolute neutrophil count (ANC) of <0.5 x 10^9/L, or an ANC increase >0.5 x 10^9/L

Bone Marrow Response:

  • >= 2-fold increase in normal marrow CD34+ cells by CD34 immunohistochemistry or flow cytometry, and/or
  • >= 2-fold increase in normal marrow cellularity as measured by standard stains (H&E) of bone marrow biopsy/aspirate sections.
6 months (+/- 14 day window)
Toxicity Profile: Number of Participants With Eltrombopag-Related Adverse Events During the First 6 Months, Overall and by Event Term and Maximum CTCAE Grade
Periodo de tiempo: Up to 6 months (+/- 14 day window)

The table reports the number of participants with at least one related adverse event overall and, for each event term, the number by maximum grade (Grade 1-2 or Grade 3 or higher). Each participant was counted once in the overall row and once per event term at the highest grade experienced; event-term categories are not mutually exclusive.

Adverse events were assessed by the investigator as possibly, probably, or definitely related to eltrombopag, and were graded using Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE) version 4.0: Grade 1 (mild), Grade 2 (moderate), Grade 3 (severe or medically significant), Grade 4 (life-threatening), and Grade 5 (death related to adverse event).
Up to 6 months (+/- 14 day window)

Medidas de resultado secundarias

Medida de resultado
Medida Descripción
Periodo de tiempo
Number of Participants With a Protocol-Defined Hematologic Response at Month 3
Periodo de tiempo: Month 3 (+/- 14 day window)

Participants with an evaluable Month 3 assessment were responders if they met at least one criterion:

  1. platelet response: platelet count increased by ≥20,000/µL from baseline, or, if platelet-transfusion dependent before treatment, stable counts with transfusion independence for ≥8 consecutive weeks before assessment;
  2. erythroid response: hemoglobin increased by >1.5 g/dL, or packed red blood cell transfusion units decreased by ≥50% during the 8 weeks before assessment versus the 8 weeks before treatment;
  3. neutrophil response: for pretreatment absolute neutrophil count <0.5 × 10^9/L, absolute neutrophil count increased by ≥100% or by >0.5 × 10^9/L; or
  4. bone marrow response: ≥2-fold increase from baseline in normal marrow CD34-positive cells by immunohistochemistry or flow cytometry and/or ≥2-fold increase in marrow cellularity by hematoxylin and eosin staining.
Month 3 (+/- 14 day window)
Number of Participants Who Relapsed During the Extension Phase
Periodo de tiempo: From entry into the extension phase at Month 6 through up to 3 years of extension-phase follow-up, corresponding to up to Month 42 after initiation of eltrombopag
Among participants who met the protocol-defined response criteria at Month 6 and entered the extension phase, the number who subsequently lost a previously achieved hematologic response. Relapse was assessed using serial peripheral blood counts, transfusion requirements, and bone marrow evaluations obtained during protocol follow-up. Each participant was counted once at the first documented relapse.
From entry into the extension phase at Month 6 through up to 3 years of extension-phase follow-up, corresponding to up to Month 42 after initiation of eltrombopag
Number of Participants With Clonal Evolution During Study Follow-up
Periodo de tiempo: From baseline through the end of study follow-up, up to 42 months after initiation of eltrombopag
Number of participants who developed at least one new cytogenetic abnormality and/or new morphologic evidence of progression to myelodysplastic syndrome or acute myeloid leukemia after baseline. Clonal evolution was assessed using serial bone marrow morphology and chromosomal analysis by standard cytogenetic techniques. A myelodysplastic syndrome fluorescence in situ hybridization panel could be performed when clinically indicated and at the principal investigator's discretion. Each participant was counted once in the overall measure.
From baseline through the end of study follow-up, up to 42 months after initiation of eltrombopag
Number of Participants With Adverse Events During the Extension Phase
Periodo de tiempo: From entry into the extension phase at Month 6 through up to 3 years of extension-phase treatment and follow-up, corresponding to up to Month 42 after initiation of eltrombopag
Among participants who entered the extension phase, the number who experienced one or more hematologic or nonhematologic adverse events during extended eltrombopag therapy and follow-up. Adverse events were graded using Common Terminology Criteria for Adverse Events version 4.0 and summarized by event term, maximum grade, seriousness, investigator-assessed relationship to eltrombopag, and action taken with study treatment. Each participant was counted once per adverse-event term at the maximum reported grade.
From entry into the extension phase at Month 6 through up to 3 years of extension-phase treatment and follow-up, corresponding to up to Month 42 after initiation of eltrombopag
Change From Baseline in Health-Related Quality-of-Life Scores at Months 3 and 6
Periodo de tiempo: Baseline, Month 3 (+/- 14 day window), and Month 6 (+/- 14 day window)

Within-participant change from baseline in health-related quality-of-life scores at Months 3 and 6. Age-appropriate adult, pediatric, or parent-proxy questionnaires were used, as applicable. The protocol-specified measures included:

  • Patient-Reported Outcomes Measurement Information System Global Health.
  • Patient-Reported Outcomes Measurement Information System Sleep Disturbance.
  • Patient-Reported Outcomes Measurement Information System Applied Cognition-Abilities.
  • Patient-Reported Outcomes Measurement Information System Anxiety.
  • Patient-Reported Outcomes Measurement Information System Depression.
  • Functional Assessment of Cancer Therapy measures addressing anemia, thrombocytopenia, and neutropenia.

Changes from baseline were summarized separately for each instrument or domain and evaluated overall and in relation to hematologic treatment response.
Baseline, Month 3 (+/- 14 day window), and Month 6 (+/- 14 day window)
Number of Participants With Fanconi Anemia-Associated Organ-System Findings at Baseline, Month 3, and Month 6
Periodo de tiempo: Baseline, Month 3 (+/- 14 day window), and Month 6 (+/- 14 day window)
Number of participants with clinically identified findings involving organ systems commonly affected in Fanconi anemia at baseline, Month 3, and Month 6. Prespecified categories included skin lesions, endocrine dysfunction, and new head and neck, oropharyngeal, gastrointestinal, anogenital, or skin cancers. Findings at Months 3 and 6 were compared with baseline to identify newly diagnosed, worsened, improved, or unchanged abnormalities. Participants were counted once within each applicable category at each assessment.
Baseline, Month 3 (+/- 14 day window), and Month 6 (+/- 14 day window)

Colaboradores e Investigadores

Aquí es donde encontrará personas y organizaciones involucradas en este estudio.

Patrocinador

National Heart, Lung, and Blood Institute (NHLBI)

Colaboradores

Novartis Pharmaceuticals

Investigadores

  • Investigador principal: Andre Larochelle, M.D., National Heart, Lung, and Blood Institute (NHLBI)

Publicaciones y enlaces útiles

La persona responsable de ingresar información sobre el estudio proporciona voluntariamente estas publicaciones. Estos pueden ser sobre cualquier cosa relacionada con el estudio.

Enlaces Útiles

Fechas de registro del estudio

Estas fechas rastrean el progreso del registro del estudio y los envíos de resultados resumidos a ClinicalTrials.gov. Los registros del estudio y los resultados informados son revisados ​​por la Biblioteca Nacional de Medicina (NLM) para asegurarse de que cumplan con los estándares de control de calidad específicos antes de publicarlos en el sitio web público.

Fechas importantes del estudio

Inicio del estudio (Actual)

2 de noviembre de 2018

Finalización primaria (Actual)

1 de agosto de 2025

Finalización del estudio (Estimado)

1 de agosto de 2028

Fechas de registro del estudio

Enviado por primera vez

30 de junio de 2017

Primero enviado que cumplió con los criterios de control de calidad

30 de junio de 2017

Publicado por primera vez (Actual)

2 de julio de 2017

Actualizaciones de registros de estudio

Última actualización publicada (Actual)

16 de septiembre de 2026

Última actualización enviada que cumplió con los criterios de control de calidad

26 de agosto de 2026

Última verificación

1 de agosto de 2026

Más información

Términos relacionados con este estudio

Palabras clave

Términos MeSH relevantes adicionales

Otros números de identificación del estudio

  • 170121
  • 17-H-0121

Plan de datos de participantes individuales (IPD)

¿Planea compartir datos de participantes individuales (IPD)?

NO

Información sobre medicamentos y dispositivos, documentos del estudio

Estudia un producto farmacéutico regulado por la FDA de EE. UU.

Sí

Estudia un producto de dispositivo regulado por la FDA de EE. UU.

No

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