Eltrombopag para pessoas com anemia de Fanconi

• CRITÉRIO DE INCLUSÃO:
• Diagnóstico confirmado de anemia de Fanconi. O diagnóstico é confirmado por uma mutação bialélica em um gene FANC conhecido e/ou por análise de quebra cromossômica positiva em linfócitos e/ou fibroblastos da pele (para mosaicismo).
• Uma ou mais das três citopenias clinicamente significativas a seguir: contagem de plaquetas menor ou igual a 50.000/microlitro ou dependência de transfusão de plaquetas (requerendo pelo menos 4 transfusões de plaquetas nas 8 semanas anteriores à entrada no estudo, consulte a definição de unidades de transfusão de plaquetas em 8.2.1); contagem de neutrófilos inferior a 1000/microlitro; hemoglobina inferior a 10 g/dL ou dependência de transfusão de hemácias (requerendo pelo menos 4 transfusões de hemácias (paciente adulto 4 unidades de hemácias, pacientes pediátricos pelo menos 10 ml/kg/transfusão) nas oito semanas anteriores à entrada no estudo.
• Falhou ou recusou o tratamento com andrógenos (danazol ou oximetolona).
• Idade maior ou igual a 2 anos.
• Peso >10kg.

CRITÉRIO DE EXCLUSÃO:

• Infecções ativas ou não controladas conhecidas que não respondem adequadamente à terapia apropriada.
• Evidência de MDS ou AML conforme definido pelos critérios da OMS.
• Qualquer anormalidade citogenética associada a mau prognóstico na FA, incluindo ganhos do cromossomo 3q, deleções do cromossomo 7 e citogenética complexa (72, 73) identificada a partir de aspirado de medula óssea. Pacientes com mutações bialélicas conhecidas em BRCA2 (FANCD1).
• Malignidade ativa ou probabilidade de recorrência de malignidades em 12 meses
• Estado moribundo de modo que a morte dentro de 7 a 10 dias é provável. Comorbidades de tal gravidade que, na opinião do investigador, provavelmente impediriam a capacidade do paciente de tolerar eltrombopag.
• Tratamento com andrógenos (danazol ou oximetolona) menos de 4 semanas antes de iniciar eltrombopag.
• Creatinina > 2,5 vezes LSN
• Bilirrubina direta > 3,0mg/dL, indicando anormalidades congênitas no nível de bilirrubina
• SGOT (AST) ou SGPT (ALT) > 5 vezes o LSN normal
• Cirrose hepática conhecida em gravidade que impediria a tolerabilidade de eltrombopag conforme evidenciado por albumina < 35g/L.
• Hipersensibilidade conhecida imediata ou retardada ao EPAG ou seus componentes.
• Indivíduos do sexo feminino que estão amamentando ou grávidas (teste de gravidez positivo para beta-gonadotrofina coriônica humana (b-hCG) no soro ou na urina) na triagem ou pré-dose no Dia 1.

• Mulheres com potencial para engravidar, definidas como todas as mulheres fisiologicamente capazes de engravidar, a menos que estejam usando métodos contraceptivos altamente eficazes durante a administração e por 30 dias após a última dose de eltrompobag. Métodos contraceptivos altamente eficazes incluem:

  • Abstinência total (quando está de acordo com o estilo de vida preferido e habitual do paciente. Abstinência periódica (por exemplo, calendário, ovulação, métodos sintotérmicos, pós-ovulação) e retirada não são métodos contraceptivos aceitáveis
  • Esterilização feminina (tiveram ooforectomia bilateral cirúrgica com ou sem histerectomia), histerectomia total ou laqueadura tubária pelo menos seis semanas antes de iniciar o tratamento do estudo. No caso de ooforectomia isolada, somente quando o estado reprodutivo da mulher tiver sido confirmado pela avaliação do nível hormonal de acompanhamento
  • Esterilização masculina (pelo menos 6 meses antes da triagem). Para pacientes do sexo feminino no estudo, o parceiro vasectomizado deve ser o único parceiro para esse paciente.
  • Uso de métodos contraceptivos hormonais orais, injetados ou implantados ou colocação de um dispositivo intrauterino (DIU) ou sistema intrauterino (SIU), ou outras formas de contracepção hormonal com eficácia comparável (taxa de falha <1%), por exemplo, anel vaginal hormonal ou contracepção hormonal transdérmica.
  • Em caso de uso de contraceptivos orais, as mulheres deveriam estar estáveis ​​com a mesma pílula por no mínimo 3 meses antes de iniciar o tratamento do estudo.
  • As mulheres são consideradas pós-menopáusicas e sem potencial para engravidar se tiverem mais de 12 meses de amenorreia natural (espontânea) com um perfil clínico adequado à idade (p. geralmente 40-59 anos), história de sintomas vasomotores (p. afrontamentos) na ausência de outra justificação médica ou tiveram ooforectomia bilateral cirúrgica (com ou sem histerectomia), histerectomia total ou laqueadura tubária há pelo menos seis semanas. No caso de ooforectomia isolada, somente quando o estado reprodutivo da mulher for confirmado por avaliação de acompanhamento do nível hormonal é que ela é considerada sem potencial para engravidar.
  • Homens sexualmente ativos, a menos que usem preservativo durante a relação sexual durante o tratamento do estudo e por 30 dias após a interrupção do tratamento do estudo e não devem ser pais neste período. A camisinha também deve ser usada por homens vasectomizados, bem como durante a relação sexual com um parceiro masculino, a fim de evitar a liberação da droga através do fluido seminal.
• Histórico de eventos tromboembólicos.
• Incapaz de tomar medicação oral

• Histórico ou diagnóstico atual de doença cardíaca indicando risco significativo de segurança para os pacientes participantes do estudo, como doença cardíaca não controlada ou significativa, incluindo qualquer um dos seguintes:

  • Infarto do miocárdio recente (nos últimos 6 meses),
  • Insuficiência cardíaca congestiva descontrolada,
  • Angina instável (nos últimos 6 meses),
  • Arritmias cardíacas clinicamente significativas (sintomáticas) (por exemplo, taquicardia ventricular sustentada e bloqueio AV de segundo ou terceiro grau clinicamente significativo sem marca-passo).
  • Síndrome do QT longo, história familiar de morte súbita idiopática, síndrome do QT longo congênito ou fatores de risco adicionais para anormalidade da repolarização cardíaca, conforme determinado pelo investigador.
  • Função cardíaca prejudicada, como QTc corrigido>450 mseg usando correção Fridericia no EKG de triagem, outra doença cardiovascular clinicamente significativa (por exemplo, hipertensão não controlada, história de hipertensão lábil), história de anormalidades estruturais conhecidas (p. cardiomiopatia).
• Histórico de HIV positivo.
• Histórico de abuso de álcool/drogas.
• Participação simultânea em um estudo experimental dentro de 30 dias antes da inscrição ou dentro de 5 meias-vidas do produto experimental, o que for mais longo. Nota: é permitida a inscrição paralela num registo de doenças.