Eltrombopag voor mensen met Fanconi-anemie

• INSLUITINGSCRITERIA:
• Bevestigde diagnose Fanconi-anemie. De diagnose wordt bevestigd door een biallelische mutatie in een bekend FANC-gen en/of door positieve chromosoombreukanalyse in lymfocyten en/of huidfibroblasten (voor mozaïekvorming).
• Een of meer van de volgende drie klinisch significante cytopenieën: aantal bloedplaatjes kleiner dan of gelijk aan 50.000/microliter of afhankelijkheid van bloedplaatjestransfusie (waarvoor ten minste 4 bloedplaatjestransfusies nodig zijn in de 8 weken voorafgaand aan het begin van het onderzoek, zie definitie van bloedplaatjestransfusie-eenheden) bij 8.2.1); aantal neutrofielen minder dan 1000/microliter; hemoglobine minder dan 10 g/dL of erytrocytentransfusieafhankelijkheid (waarbij minimaal 4 transfusies van PRBC's nodig zijn (volwassen patiënt 4 eenheden PRBC, pediatrische patiënten minimaal 10 ml/kg/transfusie) in de acht weken voorafgaand aan deelname aan het onderzoek.
• Mislukte of geweigerde behandeling met androgenen (danazol of oxymetholon).
• Leeftijd groter dan of gelijk aan 2 jaar oud.
• Gewicht >10 kg.

UITSLUITINGSCRITERIA:

• Bekende actieve of ongecontroleerde infecties die niet adequaat reageren op geschikte therapie.
• Bewijs voor MDS of AML zoals gedefinieerd door WHO-criteria.
• Elke cytogenetische afwijking geassocieerd met een slechte prognose bij FA, inclusief toename van chromosoom 3q, deleties van chromosoom 7 en complexe cytogenetica (72, 73) geïdentificeerd uit beenmergaspiraat. Patiënten met bekende biallelische mutaties in BRCA2 (FANCD1).
• Actieve maligniteit of waarschijnlijkheid van herhaling van maligniteiten binnen 12 maanden
• Stervende status zodanig dat de dood binnen 7 tot 10 dagen waarschijnlijk is. Comorbiditeiten die zo ernstig zijn dat het volgens de onderzoeker het vermogen van de patiënt om eltrombopag te verdragen waarschijnlijk uitsluit.
• Behandeling met androgenen (danazol of oxymetholon) minder dan 4 weken voor aanvang van eltrombopag.
• Creatinine > 2,5 keer ULN
• Directe bilirubine > 3,0 mg/dl, wat duidt op aangeboren afwijkingen in de bilirubinespiegel
• SGOT (AST) of SGPT (ALT) >5 keer de ULN normaal
• Bekende levercirrose met een ernst die de verdraagbaarheid van eltrombopag onmogelijk maakt, zoals blijkt uit albumine < 35 g/l.
• Bekende onmiddellijke of vertraagde overgevoeligheid voor EPAG of zijn componenten.
• Vrouwelijke proefpersonen die borstvoeding geven of zwanger zijn (positieve zwangerschapstest bèta-humaan choriongonadotrofine (b-hCG) in serum of urine) bij screening of pre-dosis op dag 1.

• Vrouwen in de vruchtbare leeftijd, gedefinieerd als alle vrouwen die fysiologisch in staat zijn om zwanger te worden, tenzij ze zeer effectieve anticonceptiemethoden gebruiken tijdens de dosering en gedurende 30 dagen na de laatste dosis eltropobag. Zeer effectieve anticonceptiemethoden zijn onder meer:

  • Totale onthouding (wanneer dit in overeenstemming is met de gewenste en gebruikelijke levensstijl van de patiënt. Periodieke onthouding (bijv. kalender-, ovulatie-, symptothermische, post-ovulatiemethoden) en onthouding zijn geen aanvaardbare anticonceptiemethoden
  • Vrouwelijke sterilisatie (chirurgische bilaterale ovariëctomie met of zonder hysterectomie), totale hysterectomie of afbinden van de eileiders ten minste zes weken voordat de onderzoeksbehandeling wordt uitgevoerd. In geval van alleen ovariëctomie, alleen wanneer de reproductieve status van de vrouw is bevestigd door een follow-up hormoonspiegelonderzoek
  • Mannelijke sterilisatie (minstens 6 maanden voorafgaand aan de screening). Voor vrouwelijke patiënten in het onderzoek moet de gesteriliseerde mannelijke partner de enige partner zijn voor die patiënt.
  • Gebruik van orale, geïnjecteerde of geïmplanteerde hormonale anticonceptiemethoden of plaatsing van een intra-uterien apparaat (IUD) of intra-uterien systeem (IUS), of andere vormen van hormonale anticonceptie die vergelijkbare werkzaamheid hebben (faalpercentage <1%), bijvoorbeeld hormonale vaginale ring of transdermale hormonale anticonceptie.
  • In het geval van gebruik van orale anticonceptie dienen vrouwen minimaal 3 maanden stabiel op dezelfde pil te zijn voordat ze de onderzoeksbehandeling ondergaan.
  • Vrouwen worden als postmenopauzaal en niet vruchtbaar beschouwd als ze meer dan 12 maanden natuurlijke (spontane) amenorroe hebben gehad met een geschikt klinisch profiel dat geschikt is voor de leeftijd (bijv. over het algemeen 40-59 jaar), voorgeschiedenis van vasomotorische symptomen (bijv. opvliegers) zonder andere medische rechtvaardiging of als u ten minste zes weken geleden een chirurgische bilaterale ovariëctomie (met of zonder hysterectomie), totale hysterectomie of afbinden van de eileiders heeft ondergaan. Alleen in het geval van een ovariëctomie wordt de vrouw pas beschouwd als niet vruchtbaar als de reproductieve status van de vrouw is bevestigd door een follow-up van hormoonspiegelonderzoek.
  • Seksueel actieve mannen, tenzij ze een condoom gebruiken tijdens geslachtsgemeenschap terwijl ze de studiebehandeling ondergaan en gedurende 30 dagen na het stoppen van de studiebehandeling, en mogen in deze periode geen kind verwekken. Een condoom moet ook worden gebruikt door mannen die een vasectomie hebben ondergaan en tijdens geslachtsgemeenschap met een mannelijke partner om te voorkomen dat het medicijn via zaadvloeistof wordt toegediend.
• Geschiedenis van trombo-embolische gebeurtenissen.
• Kan geen orale medicatie innemen

• Voorgeschiedenis of huidige diagnose van hartziekte die wijst op een significant veiligheidsrisico voor patiënten die aan het onderzoek deelnemen, zoals ongecontroleerde of significante hartziekte, waaronder een van de volgende:

  • Recent myocardinfarct (in de afgelopen 6 maanden),
  • Ongecontroleerd congestief hartfalen,
  • Instabiele angina pectoris (in de afgelopen 6 maanden),
  • Klinisch significante (symptomatische) hartritmestoornissen (bijv. aanhoudende ventriculaire tachycardie en klinisch significant tweede- of derdegraads AV-blok zonder pacemaker.)
  • Lang QT-syndroom, familiegeschiedenis van idiopathische plotselinge dood, congenitaal lang QT-syndroom of aanvullende risicofactoren voor cardiale repolarisatieafwijking, zoals bepaald door de onderzoeker.
  • Verminderde hartfunctie zoals gecorrigeerde QTc>450 msec met behulp van Fridericia-correctie op het screening-ECG, andere klinisch significante hart- en vaatziekten (bijv. ongecontroleerde hypertensie, voorgeschiedenis van labiele hypertensie), voorgeschiedenis van bekende structurele afwijkingen (bijv. cardiomyopathie).
• Geschiedenis van hiv-positiviteit.
• Geschiedenis van alcohol- / drugsmisbruik.
• Gelijktijdige deelname aan een onderzoeksstudie binnen 30 dagen voorafgaand aan inschrijving of binnen 5 halfwaardetijden van het onderzoeksproduct, welke van de twee het langst is. Let op: parallelle inschrijving in een ziekteregistratie is toegestaan.