Eltrombopag pour les personnes atteintes d'anémie de Fanconi

• CRITÈRE D'INTÉGRATION:
• Diagnostic confirmé d'anémie de Fanconi. Le diagnostic est confirmé par une mutation biallélique dans un gène FANC connu et/ou par une analyse positive des cassures chromosomiques dans les lymphocytes et/ou les fibroblastes cutanés (pour le mosaïcisme).
• Une ou plusieurs des trois cytopénies cliniquement significatives suivantes : numération plaquettaire inférieure ou égale à 50 000/microlitre ou dépendance à la transfusion plaquettaire (nécessitant au moins 4 transfusions plaquettaires dans les 8 semaines précédant l'entrée dans l'étude, voir la définition des unités de transfusion plaquettaire au 8.2.1); nombre de neutrophiles inférieur à 1 000/microlitre ; hémoglobine inférieure à 10 g/dL ou dépendance à la transfusion de globules rouges (nécessitant au moins 4 transfusions de PRBC (patient adulte 4 unités de PRBC, patients pédiatriques au moins 10 ml/kg/transfusion) au cours des huit semaines précédant l'entrée dans l'étude.
• Échec ou refus du traitement aux androgènes (danazol ou oxymétholone).
• Âge supérieur ou égal à 2 ans.
• Poids >10kg.

CRITÈRE D'EXCLUSION:

• Infections actives ou non contrôlées connues ne répondant pas adéquatement à un traitement approprié.
• Preuve de MDS ou AML selon les critères de l'OMS.
• Toute anomalie cytogénétique associée à un mauvais pronostic dans l'AF, y compris les gains du chromosome 3q, les délétions du chromosome 7 et la cytogénétique complexe (72, 73) identifiée à partir de l'aspiration de moelle osseuse. Patients présentant des mutations bialléliques connues dans BRCA2 (FANCD1).
• Malignité active ou probabilité de récidive de malignités dans les 12 mois
• État moribond tel que la mort dans les 7 à 10 jours est probable. Comorbidités d'une telle gravité que, de l'avis de l'investigateur, cela empêcherait probablement la capacité du patient à tolérer eltrombopag.
• Traitement par androgènes (danazol ou oxymétholone) moins de 4 semaines avant le début de l'eltrombopag.
• Créatinine > 2,5 fois LSN
• Bilirubine directe > 3,0 mg/dL, indiquant des anomalies congénitales du taux de bilirubine
• SGOT (AST) ou SGPT (ALT) > 5 fois la normale LSN
• Cirrhose hépatique connue dont la gravité empêcherait la tolérabilité d'eltrombopag, comme en témoigne une albumine < 35 g/L.
• Hypersensibilité immédiate ou retardée connue à l'EPAG ou à ses composants.
• Sujets féminins qui allaitent ou enceintes (test de grossesse positif à la bêta-gonadotrophine chorionique humaine (b-hCG) sérique ou urinaire) lors du dépistage ou de la pré-dose le jour 1.

• Femmes en âge de procréer, définies comme toutes les femmes physiologiquement capables de devenir enceintes, à moins qu'elles n'utilisent des méthodes de contraception hautement efficaces pendant l'administration et pendant 30 jours après la dernière dose d'eltrompobag. Les méthodes de contraception hautement efficaces comprennent :

  • Abstinence totale (lorsque cela est conforme au mode de vie préféré et habituel du patient. L'abstinence périodique (par exemple, calendrier, ovulation, méthodes symptothermiques, post-ovulation) et le retrait ne sont pas des méthodes de contraception acceptables
  • Stérilisation féminine (ayant subi une ovariectomie bilatérale chirurgicale avec ou sans hystérectomie), hystérectomie totale ou ligature des trompes au moins six semaines avant de prendre le traitement de l'étude. En cas d'ovariectomie seule, uniquement lorsque l'état reproducteur de la femme a été confirmé par une évaluation de suivi du taux d'hormones
  • Stérilisation masculine (au moins 6 mois avant le dépistage). Pour les patientes participant à l'étude, le partenaire masculin vasectomisé doit être le seul partenaire de cette patiente.
  • Utilisation de méthodes contraceptives hormonales orales, injectées ou implantées ou mise en place d'un dispositif intra-utérin (DIU) ou d'un système intra-utérin (SIU), ou d'autres formes de contraception hormonale ayant une efficacité comparable (taux d'échec < 1 %), par exemple l'anneau vaginal hormonal ou la contraception hormonale transdermique.
  • En cas d'utilisation d'une contraception orale, les femmes doivent avoir été stables avec la même pilule pendant au moins 3 mois avant de prendre le traitement de l'étude.
  • Les femmes sont considérées comme post-ménopausées et non en âge de procréer si elles ont eu plus de 12 mois d'aménorrhée naturelle (spontanée) avec un profil clinique approprié adapté à l'âge (par ex. généralement 40-59 ans), antécédents de symptômes vasomoteurs (par ex. bouffées de chaleur) en l'absence d'autre justification médicale ou avoir subi une ovariectomie chirurgicale bilatérale (avec ou sans hystérectomie), une hystérectomie totale ou une ligature des trompes il y a au moins six semaines. Dans le cas d'une ovariectomie seule, ce n'est que lorsque l'état reproducteur de la femme a été confirmé par une évaluation de suivi du niveau hormonal qu'elle est considérée comme n'étant pas en âge de procréer.
  • Les hommes sexuellement actifs à moins qu'ils n'utilisent un préservatif pendant les rapports sexuels tout en prenant le traitement à l'étude et pendant 30 jours après l'arrêt du traitement à l'étude et ne doivent pas avoir d'enfant pendant cette période. Un préservatif doit être utilisé également par les hommes vasectomisés ainsi que pendant les rapports sexuels avec un partenaire masculin afin d'empêcher l'administration du médicament via le liquide séminal.
• Antécédents d'événements thromboemboliques.
• Impossible de prendre des médicaments par voie orale

• Antécédents ou diagnostic actuel de maladie cardiaque indiquant un risque important pour la sécurité des patients participant à l'étude, comme une maladie cardiaque non contrôlée ou importante, y compris l'un des éléments suivants :

  • Infarctus du myocarde récent (au cours des 6 derniers mois),
  • Insuffisance cardiaque congestive non contrôlée,
  • Angor instable (au cours des 6 derniers mois),
  • Arythmies cardiaques cliniquement significatives (symptomatiques) (par exemple, tachycardie ventriculaire soutenue et bloc AV du deuxième ou du troisième degré cliniquement significatif sans stimulateur cardiaque).
  • Syndrome du QT long, antécédents familiaux de mort subite idiopathique, syndrome du QT long congénital ou facteurs de risque supplémentaires d'anomalie de la repolarisation cardiaque, tels que déterminés par l'investigateur.
  • Fonction cardiaque altérée telle que QTc corrigé > 450 msec en utilisant la correction de Fridericia sur l'ECG de dépistage, autre maladie cardiovasculaire cliniquement significative (par ex. hypertension non contrôlée, antécédents d'hypertension labile), antécédents d'anomalies structurelles connues (par ex. cardiomyopathie).
• Antécédents de séropositivité.
• Antécédents d'abus d'alcool/drogue.
• Participation simultanée à une étude expérimentale dans les 30 jours précédant l'inscription ou dans les 5 demi-vies du produit expérimental, selon la plus longue des deux. Remarque : l'inscription parallèle dans un registre des maladies est autorisée.