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Eltrombopag pour les personnes atteintes d'anémie de Fanconi

26 août 2026 mis à jour par: National Heart, Lung, and Blood Institute (NHLBI)

Eltrombopag pour les patients atteints d'anémie de Fanconi

Arrière-plan:

L'anémie de Fanconi est une maladie génétique. Certaines personnes atteintes ont un nombre réduit de cellules sanguines. Cela signifie que leur moelle osseuse ne fonctionne plus correctement. Ces personnes peuvent avoir besoin de transfusions sanguines pour une anémie (faible nombre de globules rouges) ou une faible numération plaquettaire ou des saignements. Les chercheurs veulent voir si un nouveau médicament aidera les personnes atteintes de cette maladie.

Objectif:

Pour savoir si un nouveau médicament, l'eltrombopag, est efficace chez les personnes atteintes d'anémie de Fanconi. Pour savoir combien de temps le médicament doit être administré pour améliorer la numération globulaire.

Admissibilité:

Les personnes âgées d'au moins 2 ans atteintes d'anémie de Fanconi avec un nombre réduit de cellules sanguines.

Conception:

Les participants seront sélectionnés par des analyses de sang et d'urine. Ils répéteront cela avant de commencer à prendre le médicament à l'étude.

Les participants prendront des pilules d'eltrombopag par voie orale une fois par jour pendant 24 semaines. Ils seront surveillés de près pour les effets secondaires.

Les participants subiront des tests sanguins toutes les 2 semaines pendant qu'ils sont sous eltrombopag.

Les participants visiteront le NIH 3 mois et 6 mois après avoir commencé eltrombopag. Lors de ces visites, les participants pourront :

Répondre aux questions sur leurs antécédents médicaux, comment ils se sentent et leur qualité de vie

Passer un examen physique

Avoir des analyses de sang et d'urine

Faites prélever un échantillon de moelle osseuse à l'aide d'une aiguille à partir de la hanche. La zone sera engourdie.

Si le nombre de cellules sanguines des participants s'améliore, ils pourraient rejoindre la partie à accès étendu de l'étude. Ils continueront à prendre eltrombopag pendant 3 ans et signeront un consentement différent.

Après 24 semaines de traitement, s'il n'y a pas d'amélioration du nombre de cellules sanguines, les participants arrêteront de prendre eltrombopag. Ils reviendront pour une visite de suivi facultative qui répétera les visites d'étude.

...

Aperçu de l'étude

Statut

Actif, ne recrute pas

Les conditions

Intervention / Traitement

Description détaillée

L'anémie de Fanconi (AF) est une maladie génétique rare qui se présente souvent comme un syndrome d'insuffisance médullaire (BMF), mais peut également affecter tout autre organe. Sur le plan étiologique, des mutations de perte de fonction dans plus de 21 gènes membres différents du complexe central FA (c.-à-d. FANCA-FANCV) ont été associés à l'AF. Le complexe de noyau FA est impliqué dans la réparation des dommages de l'ADN par liaison croisée interbrin pendant la division cellulaire. Une réparation altérée de l'ADN provoque une instabilité génomique qui peut par conséquent provoquer l'apoptose de la cellule ou une transformation maligne. En plus des mécanismes de réparation de l'ADN altérés, les cellules AF présentent une sensibilité accrue aux cytokines pro-inflammatoires (par ex. IFN->=, TNF-) et des taux élevés de ces cytokines ont été associés à une insuffisance médullaire chez des sujets atteints d'AF et d'autres syndromes héréditaires d'insuffisance médullaire.

Les patients atteints d'AF peuvent présenter des anomalies congénitales, telles qu'une microcéphalie ou une petite taille. Cependant, l'incapacité du compartiment des cellules souches hématopoïétiques (CSH) à produire un nombre suffisant de cellules sanguines périphériques et la progression vers le syndrome myélodysplasique (SMD) et la leucémie myéloïde aiguë sont les principaux facteurs de risque de morbidité et de mortalité, en particulier chez les jeunes patients atteints d'AF. Dans quelques cas signalés, la réversion somatique spontanée des mutations héréditaires a entraîné un avantage de croissance sélectif des CSH corrigées qui ont ensuite restauré l'hématopoïèse. Cependant, les options thérapeutiques sont limitées dans l'AF. Bien que les résultats de la transplantation de CSH se soient considérablement améliorés au cours des deux dernières décennies, la disponibilité des donneurs, l'échec du greffon et les toxicités de greffe spécifiques à l'AF restent des obstacles importants à un traitement curatif de la BMF associée à l'AF. De plus, les tentatives de correction génétique de l'AF ne sont pas encore prêtes pour les soins aux patients.

L'eltrombopag (EPAG) mimétique de la thrombopoïétine (TPO) s'est récemment révélé efficace pour restaurer l'hématopoïèse tri-lignée chez les patients atteints d'anémie aplasique acquise sévère (AAS) réfractaire au traitement. L'observation selon laquelle l'EPAG améliore également la réparation des cassures d'ADN double brin, un mécanisme qui est altéré chez les patients atteints d'AF, présente un intérêt particulier pour les patients atteints d'AF. De plus, nos études précliniques indiquent que l'EPAG échappe à l'INF->= blocage de la transduction du signal du récepteur TPO (c-MPL), ce qui améliore la survie et la prolifération des CSH. Sur la base de ces études cliniques et précliniques, nous émettons l'hypothèse que l'EPAG améliorera le nombre de cellules sanguines périphériques chez les patients atteints d'AF et affectera ainsi positivement la morbidité et la mortalité.

Cet essai clinique de phase II propose de traiter les patients atteints d'AF pendant 6 mois avec EPAG pour évaluer l'innocuité et l'efficacité dans l'amélioration des manifestations hématologiques de l'AF. Les intervenants à 6 mois pourront poursuivre l'EPAG sur la partie extension de ce protocole pendant 3 ans supplémentaires. Au cours de cette période, nous prévoyons une amélioration supplémentaire du nombre de cellules sanguines périphériques qui entraînera éventuellement l'arrêt de l'EPAG après une période de réduction. Des études translationnelles exploreront les effets de l'EPAG sur l'activité de réparation de l'ADN, l'apoptose, le transcriptome global et les voies de signalisation TPO dans les cellules souches et progénitrices hématopoïétiques (HSPC) du patient.

Type d'étude

Interventionnel

Inscription (Réel)

25

Phase

  • Phase 2

Contacts et emplacements

Cette section fournit les coordonnées de ceux qui mènent l'étude et des informations sur le lieu où cette étude est menée.

Lieux d'étude

  • États-Unis
    • Maryland
      • Bethesda, Maryland, États-Unis, 20892
        • National Institutes of Health Clinical Center

Critères de participation

Les chercheurs recherchent des personnes qui correspondent à une certaine description, appelée critères d'éligibilité. Certains exemples de ces critères sont l'état de santé général d'une personne ou des traitements antérieurs.

Critère d'éligibilité

Âges éligibles pour étudier

2 ans et plus (Enfant, Adulte, Adulte plus âgé)

Accepte les volontaires sains

Non

La description

  • CRITÈRE D'INTÉGRATION:
  • Diagnostic confirmé d'anémie de Fanconi. Le diagnostic est confirmé par une mutation biallélique dans un gène FANC connu et/ou par une analyse positive des cassures chromosomiques dans les lymphocytes et/ou les fibroblastes cutanés (pour le mosaïcisme).
  • Une ou plusieurs des trois cytopénies cliniquement significatives suivantes : numération plaquettaire inférieure ou égale à 50 000/microlitre ou dépendance à la transfusion plaquettaire (nécessitant au moins 4 transfusions plaquettaires dans les 8 semaines précédant l'entrée dans l'étude, voir la définition des unités de transfusion plaquettaire au 8.2.1); nombre de neutrophiles inférieur à 1 000/microlitre ; hémoglobine inférieure à 10 g/dL ou dépendance à la transfusion de globules rouges (nécessitant au moins 4 transfusions de PRBC (patient adulte 4 unités de PRBC, patients pédiatriques au moins 10 ml/kg/transfusion) au cours des huit semaines précédant l'entrée dans l'étude.
  • Échec ou refus du traitement aux androgènes (danazol ou oxymétholone).
  • Âge supérieur ou égal à 2 ans.
  • Poids >10kg.

CRITÈRE D'EXCLUSION:

  • Infections actives ou non contrôlées connues ne répondant pas adéquatement à un traitement approprié.
  • Preuve de MDS ou AML selon les critères de l'OMS.
  • Toute anomalie cytogénétique associée à un mauvais pronostic dans l'AF, y compris les gains du chromosome 3q, les délétions du chromosome 7 et la cytogénétique complexe (72, 73) identifiée à partir de l'aspiration de moelle osseuse. Patients présentant des mutations bialléliques connues dans BRCA2 (FANCD1).
  • Malignité active ou probabilité de récidive de malignités dans les 12 mois
  • État moribond tel que la mort dans les 7 à 10 jours est probable. Comorbidités d'une telle gravité que, de l'avis de l'investigateur, cela empêcherait probablement la capacité du patient à tolérer eltrombopag.
  • Traitement par androgènes (danazol ou oxymétholone) moins de 4 semaines avant le début de l'eltrombopag.
  • Créatinine > 2,5 fois LSN
  • Bilirubine directe > 3,0 mg/dL, indiquant des anomalies congénitales du taux de bilirubine
  • SGOT (AST) ou SGPT (ALT) > 5 fois la normale LSN
  • Cirrhose hépatique connue dont la gravité empêcherait la tolérabilité d'eltrombopag, comme en témoigne une albumine < 35 g/L.
  • Hypersensibilité immédiate ou retardée connue à l'EPAG ou à ses composants.
  • Sujets féminins qui allaitent ou enceintes (test de grossesse positif à la bêta-gonadotrophine chorionique humaine (b-hCG) sérique ou urinaire) lors du dépistage ou de la pré-dose le jour 1.

  • Femmes en âge de procréer, définies comme toutes les femmes physiologiquement capables de devenir enceintes, à moins qu'elles n'utilisent des méthodes de contraception hautement efficaces pendant l'administration et pendant 30 jours après la dernière dose d'eltrompobag. Les méthodes de contraception hautement efficaces comprennent :

    • Abstinence totale (lorsque cela est conforme au mode de vie préféré et habituel du patient. L'abstinence périodique (par exemple, calendrier, ovulation, méthodes symptothermiques, post-ovulation) et le retrait ne sont pas des méthodes de contraception acceptables
    • Stérilisation féminine (ayant subi une ovariectomie bilatérale chirurgicale avec ou sans hystérectomie), hystérectomie totale ou ligature des trompes au moins six semaines avant de prendre le traitement de l'étude. En cas d'ovariectomie seule, uniquement lorsque l'état reproducteur de la femme a été confirmé par une évaluation de suivi du taux d'hormones
    • Stérilisation masculine (au moins 6 mois avant le dépistage). Pour les patientes participant à l'étude, le partenaire masculin vasectomisé doit être le seul partenaire de cette patiente.
    • Utilisation de méthodes contraceptives hormonales orales, injectées ou implantées ou mise en place d'un dispositif intra-utérin (DIU) ou d'un système intra-utérin (SIU), ou d'autres formes de contraception hormonale ayant une efficacité comparable (taux d'échec < 1 %), par exemple l'anneau vaginal hormonal ou la contraception hormonale transdermique.
    • En cas d'utilisation d'une contraception orale, les femmes doivent avoir été stables avec la même pilule pendant au moins 3 mois avant de prendre le traitement de l'étude.
    • Les femmes sont considérées comme post-ménopausées et non en âge de procréer si elles ont eu plus de 12 mois d'aménorrhée naturelle (spontanée) avec un profil clinique approprié adapté à l'âge (par ex. généralement 40-59 ans), antécédents de symptômes vasomoteurs (par ex. bouffées de chaleur) en l'absence d'autre justification médicale ou avoir subi une ovariectomie chirurgicale bilatérale (avec ou sans hystérectomie), une hystérectomie totale ou une ligature des trompes il y a au moins six semaines. Dans le cas d'une ovariectomie seule, ce n'est que lorsque l'état reproducteur de la femme a été confirmé par une évaluation de suivi du niveau hormonal qu'elle est considérée comme n'étant pas en âge de procréer.
    • Les hommes sexuellement actifs à moins qu'ils n'utilisent un préservatif pendant les rapports sexuels tout en prenant le traitement à l'étude et pendant 30 jours après l'arrêt du traitement à l'étude et ne doivent pas avoir d'enfant pendant cette période. Un préservatif doit être utilisé également par les hommes vasectomisés ainsi que pendant les rapports sexuels avec un partenaire masculin afin d'empêcher l'administration du médicament via le liquide séminal.
  • Antécédents d'événements thromboemboliques.
  • Impossible de prendre des médicaments par voie orale

  • Antécédents ou diagnostic actuel de maladie cardiaque indiquant un risque important pour la sécurité des patients participant à l'étude, comme une maladie cardiaque non contrôlée ou importante, y compris l'un des éléments suivants :

    • Infarctus du myocarde récent (au cours des 6 derniers mois),
    • Insuffisance cardiaque congestive non contrôlée,
    • Angor instable (au cours des 6 derniers mois),
    • Arythmies cardiaques cliniquement significatives (symptomatiques) (par exemple, tachycardie ventriculaire soutenue et bloc AV du deuxième ou du troisième degré cliniquement significatif sans stimulateur cardiaque).
    • Syndrome du QT long, antécédents familiaux de mort subite idiopathique, syndrome du QT long congénital ou facteurs de risque supplémentaires d'anomalie de la repolarisation cardiaque, tels que déterminés par l'investigateur.
    • Fonction cardiaque altérée telle que QTc corrigé > 450 msec en utilisant la correction de Fridericia sur l'ECG de dépistage, autre maladie cardiovasculaire cliniquement significative (par ex. hypertension non contrôlée, antécédents d'hypertension labile), antécédents d'anomalies structurelles connues (par ex. cardiomyopathie).
  • Antécédents de séropositivité.
  • Antécédents d'abus d'alcool/drogue.
  • Participation simultanée à une étude expérimentale dans les 30 jours précédant l'inscription ou dans les 5 demi-vies du produit expérimental, selon la plus longue des deux. Remarque : l'inscription parallèle dans un registre des maladies est autorisée.

Plan d'étude

Cette section fournit des détails sur le plan d'étude, y compris la façon dont l'étude est conçue et ce que l'étude mesure.

Comment l'étude est-elle conçue ?

Détails de conception

  • Objectif principal: Traitement
  • Répartition: N / A
  • Modèle interventionnel: Affectation à un seul groupe
  • Masquage: Aucun (étiquette ouverte)

Armes et Interventions

Groupe de participants / Bras
Intervention / Traitement
Expérimental: Participants with Fanconi Anemia Receiving Eltrombopag

Participants with Fanconi anemia will receive daily eltrombopag. Doses will be administered as follows:

Non Asian populations

  • Ages 6 to 11: 75 mg daily; may increase up to 150 mg during the extension phase.
  • Ages 12 and older: 150 mg daily; may increase up to 300 mg during the extension phase.

East Asian, South East Asian populations

  • Ages 6 to 11: 37.5 mg daily; may increase up to 150 mg during the extension phase.
  • Ages 12 and older: 75 mg daily; may increase up to 300 mg during the extension phase.
Médicament: Eltrombopag

Daily dose (first 6 months)

  • Non-Asian (6-11): 75 mg
  • Non-Asian (>=12): 150 mg
  • East Asian, South East Asian (6-11): 37.5 mg
  • East Asian, South East Asian (>=12): 75 mg
Autres noms:
  • EPAG

Que mesure l'étude ?

Principaux critères de jugement

Mesure des résultats
Description de la mesure
Délai
Proportion of Drug Responders
Délai: 6 months (+/- 14 day window)

Defined as one or more of the following:

Peripheral Blood Response:

  • Platelet count increases of at least 20,000/uL above baseline or stable platelet counts with transfusion independence for those participants that were transfusion dependent prior to treatment for a minimum of 8 consecutive weeks prior to response assessment;
  • An increase in hemoglobin by > 1.5g/dL or a reduction in the units of PRBC transfusions by at least 50% during the eight consecutive weeks prior to response assessment - compared with the pretreatment transfusion number in the previous 8 weeks;
  • At least a 100% increase in ANC in participants with a pretreatment absolute neutrophil count (ANC) of <0.5 x 10^9/L, or an ANC increase >0.5 x 10^9/L

Bone Marrow Response:

  • >= 2-fold increase in normal marrow CD34+ cells by CD34 immunohistochemistry or flow cytometry, and/or
  • >= 2-fold increase in normal marrow cellularity as measured by standard stains (H&E) of bone marrow biopsy/aspirate sections.
6 months (+/- 14 day window)
Toxicity Profile: Number of Participants With Eltrombopag-Related Adverse Events During the First 6 Months, Overall and by Event Term and Maximum CTCAE Grade
Délai: Up to 6 months (+/- 14 day window)

The table reports the number of participants with at least one related adverse event overall and, for each event term, the number by maximum grade (Grade 1-2 or Grade 3 or higher). Each participant was counted once in the overall row and once per event term at the highest grade experienced; event-term categories are not mutually exclusive.

Adverse events were assessed by the investigator as possibly, probably, or definitely related to eltrombopag, and were graded using Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE) version 4.0: Grade 1 (mild), Grade 2 (moderate), Grade 3 (severe or medically significant), Grade 4 (life-threatening), and Grade 5 (death related to adverse event).
Up to 6 months (+/- 14 day window)

Mesures de résultats secondaires

Mesure des résultats
Description de la mesure
Délai
Number of Participants With a Protocol-Defined Hematologic Response at Month 3
Délai: Month 3 (+/- 14 day window)

Participants with an evaluable Month 3 assessment were responders if they met at least one criterion:

  1. platelet response: platelet count increased by ≥20,000/µL from baseline, or, if platelet-transfusion dependent before treatment, stable counts with transfusion independence for ≥8 consecutive weeks before assessment;
  2. erythroid response: hemoglobin increased by >1.5 g/dL, or packed red blood cell transfusion units decreased by ≥50% during the 8 weeks before assessment versus the 8 weeks before treatment;
  3. neutrophil response: for pretreatment absolute neutrophil count <0.5 × 10^9/L, absolute neutrophil count increased by ≥100% or by >0.5 × 10^9/L; or
  4. bone marrow response: ≥2-fold increase from baseline in normal marrow CD34-positive cells by immunohistochemistry or flow cytometry and/or ≥2-fold increase in marrow cellularity by hematoxylin and eosin staining.
Month 3 (+/- 14 day window)
Number of Participants Who Relapsed During the Extension Phase
Délai: From entry into the extension phase at Month 6 through up to 3 years of extension-phase follow-up, corresponding to up to Month 42 after initiation of eltrombopag
Among participants who met the protocol-defined response criteria at Month 6 and entered the extension phase, the number who subsequently lost a previously achieved hematologic response. Relapse was assessed using serial peripheral blood counts, transfusion requirements, and bone marrow evaluations obtained during protocol follow-up. Each participant was counted once at the first documented relapse.
From entry into the extension phase at Month 6 through up to 3 years of extension-phase follow-up, corresponding to up to Month 42 after initiation of eltrombopag
Number of Participants With Clonal Evolution During Study Follow-up
Délai: From baseline through the end of study follow-up, up to 42 months after initiation of eltrombopag
Number of participants who developed at least one new cytogenetic abnormality and/or new morphologic evidence of progression to myelodysplastic syndrome or acute myeloid leukemia after baseline. Clonal evolution was assessed using serial bone marrow morphology and chromosomal analysis by standard cytogenetic techniques. A myelodysplastic syndrome fluorescence in situ hybridization panel could be performed when clinically indicated and at the principal investigator's discretion. Each participant was counted once in the overall measure.
From baseline through the end of study follow-up, up to 42 months after initiation of eltrombopag
Number of Participants With Adverse Events During the Extension Phase
Délai: From entry into the extension phase at Month 6 through up to 3 years of extension-phase treatment and follow-up, corresponding to up to Month 42 after initiation of eltrombopag
Among participants who entered the extension phase, the number who experienced one or more hematologic or nonhematologic adverse events during extended eltrombopag therapy and follow-up. Adverse events were graded using Common Terminology Criteria for Adverse Events version 4.0 and summarized by event term, maximum grade, seriousness, investigator-assessed relationship to eltrombopag, and action taken with study treatment. Each participant was counted once per adverse-event term at the maximum reported grade.
From entry into the extension phase at Month 6 through up to 3 years of extension-phase treatment and follow-up, corresponding to up to Month 42 after initiation of eltrombopag
Change From Baseline in Health-Related Quality-of-Life Scores at Months 3 and 6
Délai: Baseline, Month 3 (+/- 14 day window), and Month 6 (+/- 14 day window)

Within-participant change from baseline in health-related quality-of-life scores at Months 3 and 6. Age-appropriate adult, pediatric, or parent-proxy questionnaires were used, as applicable. The protocol-specified measures included:

  • Patient-Reported Outcomes Measurement Information System Global Health.
  • Patient-Reported Outcomes Measurement Information System Sleep Disturbance.
  • Patient-Reported Outcomes Measurement Information System Applied Cognition-Abilities.
  • Patient-Reported Outcomes Measurement Information System Anxiety.
  • Patient-Reported Outcomes Measurement Information System Depression.
  • Functional Assessment of Cancer Therapy measures addressing anemia, thrombocytopenia, and neutropenia.

Changes from baseline were summarized separately for each instrument or domain and evaluated overall and in relation to hematologic treatment response.
Baseline, Month 3 (+/- 14 day window), and Month 6 (+/- 14 day window)
Number of Participants With Fanconi Anemia-Associated Organ-System Findings at Baseline, Month 3, and Month 6
Délai: Baseline, Month 3 (+/- 14 day window), and Month 6 (+/- 14 day window)
Number of participants with clinically identified findings involving organ systems commonly affected in Fanconi anemia at baseline, Month 3, and Month 6. Prespecified categories included skin lesions, endocrine dysfunction, and new head and neck, oropharyngeal, gastrointestinal, anogenital, or skin cancers. Findings at Months 3 and 6 were compared with baseline to identify newly diagnosed, worsened, improved, or unchanged abnormalities. Participants were counted once within each applicable category at each assessment.
Baseline, Month 3 (+/- 14 day window), and Month 6 (+/- 14 day window)

Collaborateurs et enquêteurs

C'est ici que vous trouverez les personnes et les organisations impliquées dans cette étude.

Parrainer

National Heart, Lung, and Blood Institute (NHLBI)

Collaborateurs

Novartis Pharmaceuticals

Les enquêteurs

  • Chercheur principal: Andre Larochelle, M.D., National Heart, Lung, and Blood Institute (NHLBI)

Publications et liens utiles

La personne responsable de la saisie des informations sur l'étude fournit volontairement ces publications. Il peut s'agir de tout ce qui concerne l'étude.

Liens utiles

Dates d'enregistrement des études

Ces dates suivent la progression des dossiers d'étude et des soumissions de résultats sommaires à ClinicalTrials.gov. Les dossiers d'étude et les résultats rapportés sont examinés par la Bibliothèque nationale de médecine (NLM) pour s'assurer qu'ils répondent à des normes de contrôle de qualité spécifiques avant d'être publiés sur le site Web public.

Dates principales de l'étude

Début de l'étude (Réel)

2 novembre 2018

Achèvement primaire (Réel)

1 août 2025

Achèvement de l'étude (Estimé)

1 août 2028

Dates d'inscription aux études

Première soumission

30 juin 2017

Première soumission répondant aux critères de contrôle qualité

30 juin 2017

Première publication (Réel)

2 juillet 2017

Mises à jour des dossiers d'étude

Dernière mise à jour publiée (Réel)

16 septembre 2026

Dernière mise à jour soumise répondant aux critères de contrôle qualité

26 août 2026

Dernière vérification

1 août 2026

Plus d'information

Termes liés à cette étude

Mots clés

Termes MeSH pertinents supplémentaires

Autres numéros d'identification d'étude

  • 170121
  • 17-H-0121

Plan pour les données individuelles des participants (IPD)

Prévoyez-vous de partager les données individuelles des participants (DPI) ?

NON

Informations sur les médicaments et les dispositifs, documents d'étude

Étudie un produit pharmaceutique réglementé par la FDA américaine

Oui

Étudie un produit d'appareil réglementé par la FDA américaine

Non

Ces informations ont été extraites directement du site Web clinicaltrials.gov sans aucune modification. Si vous avez des demandes de modification, de suppression ou de mise à jour des détails de votre étude, veuillez contacter register@clinicaltrials.gov. Dès qu'un changement est mis en œuvre sur clinicaltrials.gov, il sera également mis à jour automatiquement sur notre site Web .

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