Denosumab för behandling av vuxen LCH

Inklusionskriterier:

• Vuxna (>18 år)
• Definitiv diagnos av LCH [Baserat på klinikpatologiska bevis med mikroskopisk undersökning och minst en av följande immunologiska färgningar: Langerin (CD 207) positivitet, Cluster of Differentiation 1a (CD1a) positivitet, Förekomst av Birbeck granulat på elektronisk mikroskopi]

• Milda symtom (symtom av låg intensitet; inget behov av sjukhusvistelse) och lågrisksjukdom som kräver första linjens systemisk behandling för LCH på grund av:

  • enkelsystemsjukdom med multifokala lesioner, eller
  • enstaka systemsjukdom med "special site" lesioner (vertebrala lesioner med intraspinal förlängning, kraniofaciala benskador med mjukvävnadsförlängning), eller
  • multisystemsjukdom utan inblandning av riskorgan [hematopoetiska systemet, mjälte, lever, tumöröst centrala nervsystemet (CNS)].
• Har undertecknat formuläret för informerat samtycke (samtycke bör tas innan någon studiespecifik procedur utförs).
• En patient bör genomgå ett PET-CT-avbildningstest, för att han ska anses lämplig för studien. Den initiala PET-CT kan antingen ha utförts inom 3 månader före besök 1, oavsett diagnoscentrum eller typ av apparat som har använts för, eller kan äga rum i samband med besök 2, kl. de diagnostiska centren som är specialiserade på nukleär medicin, som har samarbetat med sponsorn. Oavsett vad som är fallet, bör den första PET-CT-rapporten vara läsbar och korrekt, så att den kan bedömas av den kvalificerade läkaren som ansvarar för PET-CT-testet vid det/de samarbetade diagnostiska centren.

Exklusions kriterier:

• Symtomatisk multisystem LCH - inga riskorgan involverade.
• Multisystem LCH (med eller utan symtom) - riskorgan involverade.
• Isolerad lung LCH-sjukdom
• Tidigare administrering av denosumab från kliniska prövningar eller annan användning (t. kommersiell användning).
• Aktuell deltagande i en annan klinisk prövning eller att ha mottagit någon prövningsprodukt inom de senaste 3 månaderna.
• Nedsatt njurfunktion bestäms av en uppskattad glomerulär filtrationshastighet (eGFR) på ≤ 30 ml/min/1,73 m2 [med formeln Chronic Kidney Disease-Epidemiology, (CKD-EPI)].
• Patienter som har fått orala bisfosfonater inom 6 månader efter inskrivningen i studien eller intravenösa bisfosfonater, fluorid och strontiumranelat inom 1 år efter studieregistreringen.
• Behandling med immunsuppressiva medel inom 4 veckor från baslinjeutvärdering.
• Patienter med allvarligt nedsatt kliniskt tillstånd inklusive: allvarligt nedsatt lungfunktion [till exempel total lungkapacitet (TLC) <60 %, forcerad utandningsvolym 1 (FEV1) <30 %, lungornas diffusionskapacitet för kolmonoxid (DLCO) <30 %, syrepartialtryck (PaO2)<55 mmHg), långvarig syrgasbehandling eller cor pulmonale.
• Känd för att ha leversvikt eller kronisk leversjukdom t.ex. cirros, kronisk hepatit; eller förhöjda transaminaser definierade som alaninaminotransferas (ALAT) och/eller aspartataminotransferas (ASAT) > 2 gånger den övre gränsen för det normala laboratorieintervallet.
• Hjärtsvikt [New York Heart Association (NYHA) Funktionsklassificering ovan 2].
• Patienter med en förväntad livslängd på mindre än ett år.
• Kvinnliga försökspersoner i fertil ålder som vägrar att använda en tillförlitlig preventivmetod under hela studien, definierad som användning av 2 mycket effektiva former av preventivmedel och fortsatt användning i 7 månader efter den senaste administreringen av studieläkemedlet. Preventivmetoder som kan uppnå en misslyckandefrekvens på mindre än 1 % per år, när de används konsekvent och korrekt, anses vara mycket effektiva.
• Graviditet, planerar en graviditet eller ammar för närvarande
• Allvarlig samtidig sjukdom som enligt utredarens uppfattning kan förvirra patientbedömningen, t.ex. malignitet (förutom basalcellscancer, livmoderhalscancer eller bröstcancer in situ) inom de senaste 5 åren.
• Känt alkohol- eller drogmissbruk.
• Paratyreoideahormon (PTH), PTH-derivat, teriparatid, odanacatib, anabola steroider, testosteron, glukokortikosteroider (> 5 mg/dag prednison ekvivalent i > 10 dagar), systemisk hormonersättningsterapi, selektiva östrogenreceptormodulatorer (SERM), raloxifen, tibolon, kalcitoninanvändning under de senaste 6 veckorna.
• Bevis på hyper- eller hypotyreos; patienter med en onormal nivå av sköldkörtelstimulerande hormon (TSH) på sköldkörtelbehandling (patienter på stabil sköldkörtelbehandling med en normal TSH tillåten); aktuell hyper- eller hypoparatyreos; aktuell hyper- eller hypokalcemi (hyperkalcemi baserat på albuminjusterat serumkalcium > 10,40 mg/dL; hypokalcemi baserat på albuminjusterat serumkalcium < 8,5 mg/dL); vitamin D-brist (25-hydroxi-vitamin D-nivå < 20 ng/ml; om resultatet av omtestet är 20 ≥ ng/ml, efter påfyllning med 50 000 - 100 000 IE kolekalciferol, tillåts försökspersonen. Omtestet bör utföras inom 30 dagar efter besök 1 (screening)); Reumatoid artrit; Pagets sjukdom; någon känd bensjukdom med osteolytiska och/eller osteoblastiska lesioner som skulle störa tolkningen av fynden.
• Känd känslighet för däggdjursceller, denosumab eller någon av komponenterna i denosumab 120mg, eller någon av de produkter som ska administreras under studien (t.ex. kalcium eller vitamin D).
• Historik om alla solida organ eller benmärgstransplantationer.
• Historik med osteonekros i käken och/eller nyligen tandutdragning eller annan tandkirurgi; eller planerat invasivt tandarbete under studien.
• Intolerans mot kalciumtillskott.
• Malabsorptionssyndrom; allvarlig malabsorption inklusive celiaki, korttarmssyndrom, Crohns sjukdom, tidigare gastrisk bypass.