Denosumab zur Behandlung von LCH bei Erwachsenen

Einschlusskriterien:

• Erwachsene (>18 Jahre)
• Definitive Diagnose von LCH [Basierend auf klinisch-pathologischen Beweisen mit mikroskopischer Untersuchung und mindestens einer der folgenden immunologischen Färbungen: Langerin (CD 207)-Positivität, Cluster of Differentiation 1a (CD1a)-Positivität, Vorhandensein von Birbeck-Granula in der Elektronenmikroskopie]

• Leichte Symptome (Symptome von geringer Intensität; keine Notwendigkeit für einen Krankenhausaufenthalt) und Erkrankungen mit geringem Risiko, die eine systemische Erstlinientherapie für LCH erfordern, aus folgenden Gründen:

  • Einzelsystemerkrankung mit multifokalen Läsionen oder
  • Einzelsystemerkrankung mit Läsionen an "speziellen Stellen" (Wirbelkörperläsionen mit intraspinaler Ausdehnung, kraniofaziale Knochenläsionen mit Weichteilausdehnung) oder
  • Multisystemerkrankung ohne Beteiligung von Risikoorganen [blutbildendes System, Milz, Leber, tumoröses Zentralnervensystem (ZNS)].
• die Einwilligungserklärung unterschrieben haben (die Einwilligung sollte eingeholt werden, bevor ein studienspezifisches Verfahren durchgeführt wird).
• Ein Patient sollte sich einem bildgebenden PET-CT-Test unterziehen, damit er für die Studie geeignet ist. Das initiale PET-CT kann entweder innerhalb von 3 Monaten vor Visite 1 durchgeführt worden sein, unabhängig vom Diagnostikzentrum oder Gerätetyp, das für Visite 2 verwendet wurde, oder im Rahmen von Visite 2 erfolgen die auf Nuklearmedizin spezialisierten diagnostischen Zentren, die eine Partnerschaft mit dem Sponsor eingegangen sind. In jedem Fall sollte der anfängliche PET-CT-Bericht lesbar und genau sein, damit er von dem qualifizierten Arzt beurteilt werden kann, der für den PET-CT-Test in den Partner-Diagnosezentren verantwortlich ist.

Ausschlusskriterien:

• Symptomatische Multisystem-LCH – keine Risikoorgane beteiligt.
• Multisystemisches LCH (mit oder ohne Symptome) – Risikoorgane beteiligt.
• Isolierte pulmonale LCH-Erkrankung
• Frühere Verabreichung von Denosumab aus klinischen Studien oder einer anderen Anwendung (z. Kommerzielle Benutzung).
• Aktuelle Teilnahme an einer anderen klinischen Studie oder Erhalt eines Prüfpräparats innerhalb der letzten 3 Monate.
• Eingeschränkte Nierenfunktion, bestimmt durch eine geschätzte glomeruläre Filtrationsrate (eGFR) von ≤ 30 ml/min/1,73 m2 [unter Verwendung der chronischen Nierenerkrankung-Epidemiologie (CKD-EPI)-Formel].
• Patienten, die innerhalb von 6 Monaten nach Aufnahme in die Studie orale Bisphosphonate oder innerhalb von 1 Jahr nach Aufnahme in die Studie intravenöse Bisphosphonate, Fluorid und Strontiumranelat erhalten haben.
• Behandlung mit immunsuppressiven Mitteln innerhalb von 4 Wochen nach der Ausgangsuntersuchung.
• Patienten mit schwerer Beeinträchtigung des klinischen Zustands, einschließlich: stark eingeschränkter Lungenfunktion [z. B. Gesamtlungenkapazität (TLC) < 60 %, forciertes Ausatmungsvolumen 1 (FEV1) < 30 %, Diffusionskapazität der Lunge für Kohlenmonoxid (DLCO) < 30 %, Sauerstoffpartialdruck (PaO2)<55 mmHg), Langzeitsauerstofftherapie oder Cor pulmonale.
• Bekanntes Leberversagen oder eine chronische Lebererkrankung, z. Zirrhose, chronische Hepatitis; oder erhöhte Transaminasen, definiert als Alanin-Aminotransferase (ALT) und/oder Aspartat-Aminotransferase (AST) > 2-fach der Obergrenze des normalen Laborbereichs.
• Herzinsuffizienz [Funktionsklassifikation der New York Heart Association (NYHA) über 2].
• Patienten mit einer Lebenserwartung von weniger als einem Jahr.
• Weibliche Probanden im gebärfähigen Alter, die sich weigern, während der gesamten Studie eine zuverlässige Verhütungsmethode anzuwenden, definiert als Verwendung von 2 hochwirksamen Formen der Empfängnisverhütung und Fortsetzung der Anwendung für 7 Monate nach der letzten Verabreichung des Studienmedikaments. Als hochwirksam gelten Verhütungsmethoden, die bei konsequenter und korrekter Anwendung eine Ausfallrate von weniger als 1 % pro Jahr erreichen können.
• Schwangerschaft, Schwangerschaftsplanung oder Stillzeit
• Schwere gleichzeitige Erkrankung, die nach Ansicht des Prüfarztes die Patientenbewertung verfälschen kann, z. Bösartigkeit (außer Basalzellkarzinom, Zervix- oder Mammagangkarzinom in situ) innerhalb der letzten 5 Jahre.
• Bekannter Alkohol- oder Drogenmissbrauch.
• Parathormon (PTH), PTH-Derivate, Teriparatid, Odanacatib, anabole Steroide, Testosteron, Glukokortikosteroide (> 5 mg/Tag Prednisonäquivalent für > 10 Tage), systemische Hormonersatztherapie, selektive Östrogenrezeptormodulatoren (SERMs), Raloxifen, Tibolon, Calcitonin Anwendung innerhalb der letzten 6 Wochen.
• Anzeichen einer Hyper- oder Hypothyreose; Patienten mit anormalem Schilddrüsen-Stimulationshormonspiegel (TSH) unter Schilddrüsenbehandlung (Patienten unter stabiler Schilddrüsenbehandlung mit normalem TSH sind erlaubt); aktueller Hyper- oder Hypoparathyreoidismus; aktuelle Hyper- oder Hypokalzämie (Hyperkalzämie basierend auf Albumin-korrigiertem Serumkalzium > 10,40 mg/dl; Hypokalzämie basierend auf Albumin-korrigiertem Serumkalzium < 8,5 mg/dl); Vitamin-D-Mangel (25-Hydroxy-Vitamin-D-Spiegel < 20 ng/ml; wenn der Ergebniswert des Wiederholungstests 20 ≥ ng/ml beträgt, wird der Proband nach einer Repletion mit 50.000 - 100.000 IE Cholecalciferol zugelassen. Der Wiederholungstest sollte innerhalb von 30 Tagen nach Besuch 1 (Screening) durchgeführt werden; rheumatoide Arthritis; Paget-Krankheit; jede bekannte Knochenerkrankung mit osteolytischen und/oder osteoblastischen Läsionen, die die Interpretation der Befunde beeinträchtigen würden.
• Bekannte Empfindlichkeit gegenüber Säugetierzellen, Denosumab oder jeglichen Bestandteilen von Denosumab 120 mg oder einem der während der Studie zu verabreichenden Produkte (z. B. Calcium oder Vitamin D).
• Vorgeschichte einer Transplantation eines soliden Organs oder Knochenmarks.
• Osteonekrose des Kiefers in der Vorgeschichte und/oder kürzliche Zahnextraktion oder andere zahnärztliche Eingriffe; oder geplante invasive zahnärztliche Eingriffe während der Studie.
• Intoleranz gegenüber Kalziumpräparaten.
• Malabsorptionssyndrom; schwere Malabsorption einschließlich Zöliakie, Kurzdarmsyndrom, Morbus Crohn, vorheriger Magenbypass.