Rekombinant humant angiotensinomvandlande enzym 2 (rhACE2) som behandling för patienter med covid-19 (APN01-COVID-19)

Aktiv komparator: Grupp A (aktiv) APN01

Rekombinant humant angiotensin-omvandlande enzym 2 (rhACE2) - APN01

Läkemedel: RhACE2 APN01

Patienterna kommer att behandlas med APN01 intravenöst två gånger dagligen (BID).

Andra namn:

• APN01
• Rekombinant humant angiotensinomvandlande enzym 2

Placebo-jämförare: Grupp B (placebokontroll)

Läkemedel: Fysiologisk koksaltlösning

Patienterna kommer att behandlas med placebo intravenöst två gånger dagligen (BID).

All orsak-död eller invasiv mekanisk ventilation

Det primära effektmåttet var ett sammansatt effektmått för all dödsorsak eller invasiv mekanisk ventilation upp till 28 dagar eller utskrivning från sjukhus.

Laktatdehydrogenasnivå (LDH).

Logga transformerade nivåer av LDH på dag 5 som en surrogatmarkör för organskada (driven sekundär endpoint).

Dödlighet

28 dagars dödlighet (all orsak-död).

Ventilatorfria dagar (VFD)

VFD upp till 28 dagar eller sjukhusutskrivning. VFD och mekanisk-VFD (mVFD) beräknades som tiden i studien minus ventilationens varaktighet och sattes till noll om ventilationens varaktighet översteg tiden i studien.

Tre analysmetoder användes: 1) Död ej censurerad: (m)VFD sattes till noll för patienter som dog. 2) Dödscensurering: patienter som dog före eller på dag 28 censurerades dagen före döden. 3) Analyserade levande patienter: endast patienter som levde vid dag 28, utskrivning från sjukhus eller tidig avslutning inkluderades i analysen.

Tid till döden

Tid till döden (alla orsaker).

Antal svarande, definierade som ≥2 Förbättring av Världshälsoorganisationens (WHO) 11-poängs poängsystem på dag 7, 10, 14 och 28

WHO:s Clinical Progression Scale ger ett mått på sjukdomens svårighetsgrad inom ett intervall på 11 poäng från 0 (ej infekterad) till 10 (död) enligt följande (poäng 4-9 innehåller mått på andningssvikt):

Oinfekterad, ingen viral deoxiribonukleinsyra (DNA) detekterad = 0;

Asymptomatiskt, viralt DNA detekterat = 1;

Symtomatisk, oberoende = 2;

Symtomatisk, hjälp behövs = 3;

Inlagd på sjukhus, ingen syrgasbehandling = 4;

Inlagd på sjukhus, syrgas med mask eller nässtift = 5;

Inlagd på sjukhus, syrgas genom icke-invasiv ventilation (NIV) eller högt flöde = 6;

Intubation och mekanisk ventilation, partialtryck av syre (pO2)/fraktion av inandat syre (FiO2)≥ 150 eller syremättnad (SpO2)/FiO2≥200 = 7;

Mekanisk ventilation, pO2/FiO2 < 150 (SpO2/FiO2 < 200) eller vasopressorer = 8;

Mekanisk ventilation, pO2/FiO2 < 150 och vasopressorer, dialys eller extrakorporeal membransyresättning (ECMO) = 9;

Död = 10.

En minskning av poängen återspeglar en förbättring.

Dags för utskrivning från sjukhuset

Antalet dagar från randomisering till utskrivning från sjukhus beräknades (Kaplan-Meier analys).

Patienter utan sjukhusvård eller utan dokumenterad utskrivning från sjukhus som avslutade studien eller avslutades i förtid före dag 28 censurerades vid datumet för studiens slutförande respektive avbrytande.

Patienter som dog före dag 28 censurerades vid dödsdatumet även om de avslutats tidigare.

Viral ribonukleinsyra (RNA).

Viralt RNA bedömdes i blodprover med användning av kvantitativ omvänd transkriptaspolymeraskedjereaktion (RT-PCR) och projicerades till RNA-kopior per ml.

Dags till en minskning med 2 poäng i WHO:s 11-poängssystem

Tiden från randomisering till en minskning med minst 2 poäng i WHO-skalan beräknades. WHO:s Clinical Progression Scale ger ett mått på sjukdomens svårighetsgrad inom ett intervall på 11 poäng från 0 (ej infekterad) till 10 (död) enligt följande (poäng 4-9 innehåller mått på andningssvikt):

Oinfekterad, inget viralt DNA detekterat = 0;

Asymptomatiskt, viralt DNA detekterat = 1;

Symtomatisk, oberoende = 2;

Symtomatisk, hjälp behövs = 3;

Inlagd på sjukhus, ingen syrgasbehandling = 4;

Inlagd på sjukhus, syrgas med mask eller nässtift = 5;

Inlagd på sjukhus, syrgas genom icke-invasiv ventilation (NIV) eller högt flöde = 6;

Intubation och mekanisk ventilation, pO2/FiO2 ≥ 150 eller SpO2/FiO2≥200 = 7;

Mekanisk ventilation, pO2/FiO2 < 150 (SpO2/FiO2 < 200) eller vasopressorer = 8;

Mekanisk ventilation, pO2/FiO2 < 150 och vasopressorer, dialys eller ECMO = 9;

Död = 10.

En minskning av poängen återspeglar en förbättring av sjukdomsstatus.

Antal patienter med någon användning av invasiv mekanisk ventilation upp till 28 dagar eller utskrivning från sjukhus

Antalet patienter som fick mekanisk ventilation och extra syre utvärderades.

Dags till första användning av invasiv mekanisk ventilation upp till 28 dagar eller utskrivning från sjukhus

Tiden från randomisering till första användning av invasiv mekanisk ventilation beräknades (Kaplan-Meier analys).

Patienter utan dokumenterad invasiv mekanisk ventilation som avslutade studien, avslutades i förtid eller skrevs ut från sjukhus före dag 28 censurerades vid datumet för studiens slutförande, avbrytande respektive utskrivning från sjukhus.

PaO2/FiO2-värde

Förhållandet i partialtryck av arteriellt syre (PaO2)/fraktion av inandat syre (FiO2) bedömdes genom analys av patientens blodgas.

Modified Sequential Organ Failure Assessment Score (mSOFA Score, Total Score)

MSOFA-poängen förutsäger dödlighet på intensivvårdsavdelningar med hjälp av kliniska och laboratorievariabler. 5 organsystem (respiratoriska SpO2/FiO2; lever; kardiovaskulär/hypotension; Centrala nervsystemet/Glasgow Coma Score; njur/kreatinin), alla, förutom levern, poängsatta på en skala från 0 till 4 (lever: 2-gradig skala: 0 eller 3) enligt specificerade kriterier som indikerar svårighetsgrad, med den totala poängen från 0 till en maximal poäng på 19. En högre poäng återspeglar ett sämre sjukdomstillstånd.

Antal lymfocyter

Lymfocyter bedömdes i blodprover från patienterna.

C-reaktiva proteinnivåer

C-reaktivt protein bedömdes i blodprover från patienterna.

D-Dimer

D-Dimer bedömdes i blodprover från patienterna.

Loggtransformerade nivåer av LDH

Loggtransformerade nivåer av LDH i blod utvärderades som en surrogatmarkör för organskada.