Рекомбинантный человеческий ангиотензинпревращающий фермент 2 (rhACE2) для лечения пациентов с COVID-19 (APN01-COVID-19)

Активный компаратор: Группа А (активная) APN01

Рекомбинантный человеческий ангиотензинпревращающий фермент 2 (rhACE2) - APN01

Лекарство: RhACE2 APN01

Пациентов будут лечить APN01 внутривенно два раза в день (BID).

Другие имена:

• АПН01
• Рекомбинантный человеческий ангиотензинпревращающий фермент 2

Плацебо Компаратор: Группа Б (плацебо-контроль)

Лекарство: Физиологический раствор

Пациентов будут лечить плацебо внутривенно два раза в день (дважды в день).

Все причины — смерть или инвазивная механическая вентиляция легких

Первичной конечной точкой была комбинированная конечная точка всех причин — смерть или инвазивная механическая вентиляция легких до 28 дней или выписка из больницы.

Уровень лактатдегидрогеназы (ЛДГ)

Зарегистрируйте преобразованные уровни ЛДГ на 5-й день в качестве суррогатного маркера повреждения органов (мощная вторичная конечная точка).

Смертность

28-дневная смертность (все причины — смерть).

Дни без ИВЛ (VFD)

ДВП до 28 дней или выписка из стационара. VFD и механический VFD (mVFD) рассчитывались как время в исследовании минус продолжительность вентиляции и устанавливались равными нулю, если продолжительность вентиляции превышала время в исследовании.

Были использованы три подхода к анализу: 1) Смерть без цензуры: (m)VFD был установлен на ноль для умерших пациентов. 2) Цензура смерти: пациенты, которые умерли до или на 28-й день, подвергались цензуре за день до смерти. 3) Проанализированы живые пациенты: в анализ были включены только те пациенты, которые были живы на 28-й день, выписке из больницы или досрочном прекращении лечения.

Время до смерти

Время до смерти (все причины).

Количество респондеров, определяемое как улучшение на ≥2 баллов по 11-балльной системе оценки Всемирной организации здравоохранения (ВОЗ) на 7, 10, 14 и 28 дни

Шкала клинического прогрессирования ВОЗ позволяет оценить тяжесть заболевания по 11-балльной шкале от 0 (не инфицирован) до 10 (смерть) следующим образом (баллы 4–9 содержат показатели дыхательной недостаточности):

Неинфицированные, вирусная дезоксирибонуклеиновая кислота (ДНК) не обнаружена = 0;

Бессимптомное течение, обнаружена вирусная ДНК = 1;

Симптоматическое, независимое = 2;

Симптоматика, необходима помощь = 3;

Госпитализирован, без оксигенотерапии = 4;

Госпитализирован, кислород через маску или носовые канюли = 5;

Госпитализирован, кислород с помощью неинвазивной вентиляции (NIV) или высокого потока = 6;

Интубация и искусственная вентиляция легких, парциальное давление кислорода (pO2)/фракция вдыхаемого кислорода (FiO2)≥ 150 или насыщение кислородом (SpO2)/FiO2≥200 = 7;

ИВЛ, pO2/FiO2 < 150 (SpO2/FiO2 < 200) или вазопрессоры = 8;

ИВЛ, pO2/FiO2 < 150 и вазопрессоры, диализ или экстракорпоральная мембранная оксигенация (ЭКМО) = 9;

Мертвый = 10.

Снижение балла отражает улучшение.

Время до выписки из больницы

Было рассчитано количество дней от рандомизации до выписки из больницы (анализ Каплана-Мейера).

Пациенты без госпитализации или без документально подтвержденной выписки из больницы, которые завершили исследование или были досрочно прекращены до 28-го дня, подвергались цензуре на дату завершения или прекращения исследования соответственно.

Пациенты, умершие до 28-го дня, подвергались цензуре на дату смерти, даже если досрочно устранены.

Вирусная рибонуклеиновая кислота (РНК).

Вирусную РНК оценивали в образцах крови с помощью количественной полимеразной цепной реакции с обратной транскриптазой (RT-PCR) и прогнозировали количество копий РНК на мл.

Время до снижения на 2 балла по 11-балльной системе оценки ВОЗ

Рассчитывали время от рандомизации до снижения не менее чем на 2 балла по шкале ВОЗ. Шкала клинического прогрессирования ВОЗ позволяет оценить тяжесть заболевания по 11-балльной шкале от 0 (не инфицирован) до 10 (смерть) следующим образом (баллы 4–9 содержат показатели дыхательной недостаточности):

Неинфицированные, вирусная ДНК не обнаружена = 0;

Бессимптомное течение, обнаружена вирусная ДНК = 1;

Симптоматическое, независимое = 2;

Симптоматика, необходима помощь = 3;

Госпитализирован, без оксигенотерапии = 4;

Госпитализирован, кислород через маску или носовые канюли = 5;

Госпитализирован, кислород с помощью неинвазивной вентиляции (NIV) или высокого потока = 6;

Интубация и искусственная вентиляция легких, pO2/FiO2 ≥ 150 или SpO2/FiO2 ≥200 = 7;

ИВЛ, pO2/FiO2 < 150 (SpO2/FiO2 < 200) или вазопрессоры = 8;

ИВЛ, pO2/FiO2 < 150 и вазопрессоры, диализ или ЭКМО = 9;

Мертвый = 10.

Снижение балла отражает улучшение состояния болезни.

Количество пациентов с любым использованием инвазивной механической вентиляции до 28 дней или выписки из стационара

Оценивали количество пациентов, получающих искусственную вентиляцию легких и дополнительный кислород.

Время до первого использования инвазивной механической вентиляции до 28 дней или выписки из стационара

Было рассчитано время от рандомизации до первого использования инвазивной искусственной вентиляции легких (анализ Каплана-Мейера).

Пациенты без задокументированной инвазивной искусственной вентиляции легких, завершившие исследование, досрочно прекращенные или выписанные из больницы до 28-го дня, подвергались цензуре на дату завершения исследования, прекращения или выписки из больницы соответственно.

Значение PaO2/FiO2

Соотношение парциального давления артериального кислорода (PaO2)/доли вдыхаемого кислорода (FiO2) оценивали путем анализа газов крови пациента.

Модифицированная шкала оценки последовательной органной недостаточности (оценка mSOFA, общая оценка)

Шкала mSOFA предсказывает смертность в отделениях интенсивной терапии с использованием клинических и лабораторных показателей. 5 систем органов (дыхательная SpO2/FiO2; печень; сердечно-сосудистая система/гипотензия; центральная нервная система/шкала комы Глазго; почки/креатинин), все, кроме печени, оцениваются по шкале от 0 до 4 (печень: 2-балльная шкала: 0 или 3) в соответствии с указанными критериями, указывающими на тяжесть, с общей оценкой от 0 до максимальной оценки 19. Более высокий балл отражает более тяжелое состояние болезни.

Количество лимфоцитов

Лимфоциты оценивали в образцах крови больных.

Уровни С-реактивного белка

С-реактивный белок определяли в образцах крови больных.

D-димер

D-димер оценивали в образцах крови пациентов.

Логарифмически преобразованные уровни ЛДГ

Логарифмически трансформированные уровни ЛДГ в крови оценивали как суррогатный маркер повреждения органов.