Behandling av högriskprostatacancer vägledd av nya diagnostiska radio- och molekylära spårämnen (THUNDER)

Inklusionskriterier:

1. Histopatologiskt beprövad PCa

2. Lokalt avancerad sjukdom med hög risk definieras som någon av följande faktorer: PSA > 20 ng/ml ELLER T-steg 3 eller 4 ELLER Gleason-poäng 8-10 ELLER cN1.

   Notera: dokumentation av det kliniska T-stadiet kan erhållas från alla kliniska bedömningar som är acceptabla för klinisk T-stadium inklusive fysisk undersökning (DRE), transrektalt ultraljud, CT eller MRI. Dokumentation för N1-stadiet kan definieras på CT eller MRT.

3. En Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) prestationsstatus betyget 0 eller 1.

4. Vilja att genomgå en PSMA PET/CT med eller utan kontrast.

   1. Försökspersoner som är PSMA PET/CT-positiva för minst en regional eller avlägsen (extra-bäcken) lesion vid screening (PSMA PET-skanningar kommer att bedömas enligt beskrivningen i studiens bildbehandlingsmanual), kommer att vara berättigade att randomiseras till endera armen av Fas 3 studie. En lesion anses vara positiv om den har en E-PMSA-poäng på 4 eller 5.
   2. I avvaktan på bekräftelse av deras Dechiffrera-poäng kommer försökspersoner som är PSMA PET/CTnegativa för regionala eller avlägsna lesioner vid screening (PSMA PET-skanningar kommer att bedömas enligt beskrivningen i studiens bildbehandlingsmanual), att vara berättigade att inkluderas i antingen fas 3-studien (om ett högt [> 0,6] dechiffreringsvärde bekräftas) eller den icke-randomiserade fas 2-studien (om ett lågt/medelhögt [≤ 0,6] dechiffreringsvärde bekräftas).

5. Vilja att få sin primära tumör sekvenserad för bestämning av Dechiffrera poäng

   1. Försökspersoner som har en negativ PSMA PET/CT och en tumör med en låg/mellanliggande dechiffreringspoäng (≤ 0,6) kommer att vara berättigade att delta i den icke-randomiserade fas 2-studien.
   2. Försökspersoner som har en negativ PSMA PET/CT och en tumör med en hög dechiffreringspoäng (> 0,6) kommer att vara berättigade att randomiseras till endera delen av fas 3-studien.
   3. Hos försökspersoner med positiv PSMA PET/CT kommer dechiffreringspoängen inte att avgöra behandlingsallokeringen.
6. Vilja att genomgå SOC RT och långvarig ADT (behandling med darolutamid och/eller LHRHA)
7. Försökspersonen kan och vill ge skriftligt informerat samtycke, vilket inkluderar överensstämmelse med och förmåga att genomgå alla studieprocedurer och närvara vid det/de schemalagda uppföljningsbesöken per protokoll.
8. Försökspersonen måste vara över 18 år.
9. Försöksperson kan svälja hela studieläkemedelstabletter.
10. För att undvika risken för läkemedelsexponering genom ejakulatet (även män med vasektomi) måste försökspersonerna använda kondom under sexuell aktivitet medan de är på studieläkemedlet och i 3 månader efter den senaste administreringen av studiebehandlingen. Donation av spermier är inte tillåten under behandlingsfasen och under 3 månader efter den sista administreringen av studiebehandlingen.

11. Adekvat organfunktion bestäms av följande lokala laboratorievärden:

    1. Tillräcklig benmärgsfunktion: Hemoglobin ≥ 100 g/L, antal vita blodkroppar (WCC) ≥ 4,0 x 109/L, absolut neutrofilantal (ANC) ≥ 1,5 x 109/L och trombocyter > 100 x 109/L
    2. Tillräcklig njurfunktion: beräknat kreatininclearance > 30 ml/min (Cockroft-Gault)
    3. Adekvat leverfunktion: ALT < 2 x övre normalgräns (ULN) och total bilirubin < 1,5 x ULN, (eller om total bilirubin är mellan 1,5 till 2 x ULN, måste de ha ett normalt konjugerat bilirubin)
    4. Testosteronnivåer > 50 ng/dL

Exklusions kriterier:

1. Definitivt röntgenbevis på metastaserande sjukdom utanför bäckenknutorna (M1a, M1b eller M1c) på konventionell bildbehandling (d.v.s. benskanning, CT-skanning, MRI)
2. PCa med dominerande icke-adenokarcinomegenskaper (sarkomatoida eller spindel- eller neuroendokrina småcelliga eller skivepitelcellskomponenter eller andra icke-adenokarcinom)
3. Tidigare bäckenstrålbehandling
4. Kontraindikationer för strålbehandling av bäckenet
5. Kontraindikationer för ADT (behandling med darolutamid och/eller LHRHA)
6. Kontraindikationer eller känd allergi mot PSMA PET/CT-spårämnen.
7. Tidigare lokal terapi för PCa (t.ex. radikal prostatektomi, högintensivt fokuserat ultraljud [HIFU], kryoterapi). Försökspersoner med tidigare transuretral resektion av prostata (TURP) eller Millin prostatektomi är berättigade till deltagande
8. Tidigare systemisk terapi för PCa, förutom för patienter med positiv PSMA PET/CT-stadieindelning med ADT, startade inte mer än 4 veckor före randomisering.
9. Aktuell användning av 5-alfa-reduktashämmare Obs: om alfareduktashämmaren stoppas ≥ 2 veckor före inskrivningen är försökspersonen berättigad.
10. Nuvarande kronisk användning av opioidanalgetika, i ≥3 veckor för orala eller ≥7 dagar för icke-orala formuleringar
11. Historik med anfall eller något tillstånd som kan predisponera för anfall (inklusive, men inte begränsat till tidigare stroke, övergående ischemisk attack eller medvetslöshet inom ≤1 år före inskrivningen; arteriovenös missbildning i hjärnan; eller intrakraniella massor som schwannom och meningiom som är orsakar ödem eller masseffekt)
12. Varje tillstånd för vilket, enligt utredarens uppfattning, deltagande inte skulle vara i ämnets bästa
13. Större operation inom 21 dagar före inskrivning.

14. Historien om:

    1. Förlust av medvetande eller övergående ischemisk attack eller stroke inom 6 månader före inskrivningen, eller
    2. Signifikant kardiovaskulär sjukdom inom 6 månader före inskrivning: inklusive hjärtinfarkt, instabil angina, kronisk hjärtsvikt (New York Heart Association [NYHA] klassificering grad 2 eller högre), pågående arytmier av grad > 2 (National Cancer Institute Common Terminology Criteria for Adverse Händelser [NCI-CTCAE] v5.0), tromboemboliska händelser (t.ex. djup ventrombos, lungemboli), kranskärlsbypasstransplantat. Kroniskt stabilt förmaksflimmer vid stabil antikoagulantiabehandling är tillåten.
15. Känd GI-sjukdom eller GI-procedur som kan störa den orala absorptionen eller toleransen av darolutamid, inklusive svårigheter att svälja tabletter
16. Historik av en annan malignitet inom 5 år före inskrivningen förutom de maligniteter som behandlats med kurativ avsikt med en förutspådd risk för återfall på mindre än 10 % inklusive men inte begränsat till icke-melanom hudkarcinom; eller adekvat behandlat, icke-muskelinvasivt urotelialt karcinom i urinblåsan (d.v.s. Tis, Ta och låggradiga T1-tumörer). Alla sådana fall med malignitet i anamnesen under de senaste 5 åren ska diskuteras med studieteamet före inskrivningen. Melanom in situ och andra adekvat behandlade in situ neoplasmer betraktas inte som maligniteter för bedömning av kvalificering
17. Samtidig sjukdom, inklusive allvarlig infektion som kan äventyra försökspersonens förmåga att genomgå de procedurer som beskrivs i detta protokoll med rimlig säkerhet (infektion med humant immunbristvirus [HIV] är inte ett uteslutningskriterium om det kontrolleras med antiretrovirala läkemedel som är opåverkade av samtidig darolutamid)
18. Försökspersoner som är sexuellt aktiva med kvinnor i fertil ålder och inte vill/kan använda medicinskt godtagbara och högeffektiva preventivmedel under studiebehandlingen och i minst 3 månader efter den senaste administreringen av studiebehandlingen. Preventivmedel måste inkludera: Ytterligare preventivmedel med låg misslyckandefrekvens (mindre än 1 % per år) när den används konsekvent och korrekt, t.ex. kombinerad (innehållande östrogen och gestagen) hormonell preventivmetod förknippad med hämning av ägglossning (oral, intravaginal, transdermal), gestagen endast hormonell preventivmetod associerad med hämning av ägglossning (oral, injicerbar, implanterbar), intrauterin enhet (IUD), intrauterint hormonfrisättande system (IUS), bilateral tubal ocklusion, vasektomiserad partner, sann sexuell avhållsamhet.