Behandling av høyrisiko prostatakreft veiledet av nye diagnostiske radio- og molekylære sporstoffer (THUNDER)

Inklusjonskriterier:

1. Histopatologisk bevist PCa

2. Høyrisiko lokalt avansert sykdom er definert som en av følgende faktorer: PSA > 20 ng/mL ELLER T-stadium 3 eller 4 ELLER Gleason-skåre 8-10 ELLER cN1.

   Merk: dokumentasjon av det kliniske T-stadiet kan fås fra enhver klinisk vurdering som er akseptabel for klinisk T-stadie, inkludert fysisk undersøkelse (DRE), transrektal ultralyd, CT eller MR. Dokumentasjon for N1-stadiet kan defineres på CT eller MR.

3. En Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) ytelsesstatusgrad på 0 eller 1.

4. Vilje til å gjennomgå en PSMA PET/CT med eller uten kontrast.

   1. Forsøkspersoner som er PSMA PET/CT-positive for minst én regional eller fjern (ekstra-bekken) lesjon ved screening (PSMA PET-skanninger vil bli vurdert som beskrevet i studiens bildediagnostikkmanual), vil være kvalifisert til å bli randomisert til begge armene av Fase 3 studie. En lesjon anses som positiv hvis den har en E-PMSA-score på 4 eller 5.
   2. I påvente av bekreftelse av deres Dechiffreringsscore, vil forsøkspersoner som er PSMA PET/CTnegative for regionale eller fjerne lesjoner ved screening (PSMA PET-skanninger vil bli vurdert som beskrevet i studiens bildebehandlingsmanual), være kvalifisert for inkludering i enten fase 3-studien (hvis en høy [> 0,6] dechiffreringsscore er bekreftet) eller den ikke-randomiserte fase 2-studien (hvis en lav/middels [≤ 0,6] dechiffreringsscore er bekreftet).

5. Vilje til å få sin primære svulst sekvensert for bestemmelse av Dechiffreringsskåre

   1. Forsøkspersoner som har negativ PSMA PET/CT og en svulst med lav/middels dechiffreringsscore (≤ 0,6) vil være kvalifisert til å delta i den ikke-randomiserte fase 2-studien.
   2. Forsøkspersoner som har en negativ PSMA PET/CT og en svulst med høy dechiffreringsskåre (> 0,6) vil være kvalifisert for å bli randomisert til begge deler av fase 3-studien.
   3. Hos forsøkspersoner med positiv PSMA PET/CT vil ikke Dechiffreringsskåren avgjøre behandlingstildelingen.
6. Vilje til å gjennomgå SOC RT og langsiktig ADT (behandling med darolutamid og/eller LHRHA)
7. Forsøkspersonen er i stand til og villig til å gi skriftlig informert samtykke, som inkluderer overholdelse av og evne til å gjennomgå alle studieprosedyrer og delta på planlagte oppfølgingsbesøk per protokoll.
8. Emnet må være over 18 år.
9. Person som er i stand til å svelge hele studiemedisinstabletter.
10. For å unngå risiko for medikamenteksponering gjennom ejakulatet (selv menn med vasektomi), må forsøkspersonene bruke kondom under seksuell aktivitet mens de er på studiemedisin og i 3 måneder etter siste administrering av studiebehandling. Donasjon av sæd er ikke tillatt i behandlingsfasen og i 3 måneder etter siste administrasjon av studiebehandling.

11. Tilstrekkelig organfunksjon bestemt av følgende lokale laboratorieverdier:

    1. Tilstrekkelig benmargsfunksjon: Hemoglobin ≥ 100 g/L, antall hvite blodlegemer (WCC) ≥ 4,0 x 109/L, absolutt nøytrofiltall (ANC) ≥ 1,5 x 109/L og blodplater > 100 x 109/L
    2. Tilstrekkelig nyrefunksjon: beregnet kreatininclearance > 30 ml/min (Cockroft-Gault)
    3. Tilstrekkelig leverfunksjon: ALT < 2 x øvre normalgrense (ULN) og total bilirubin < 1,5 x ULN, (eller hvis total bilirubin er mellom 1,5 til 2 x ULN, må de ha et normalt konjugert bilirubin)
    4. Testosteronnivåer > 50 ng/dL

Ekskluderingskriterier:

1. Definitiv radiologisk bevis på metastatisk sykdom utenfor bekkennodene (M1a, M1b eller M1c) på konvensjonell avbildning (dvs. beinskanning, CT-skanning, MR)
2. PCa med dominerende ikke-adenokarsinomtrekk (sarcomatoid eller spindel eller nevroendokrine småcelle- eller plateepitelkomponenter eller andre ikke-adenokarsinomer)
3. Tidligere bekkenstrålebehandling
4. Kontraindikasjoner for bekkenstrålebehandling
5. Kontraindikasjoner for ADT (behandling med darolutamid og/eller LHRHA)
6. Kontraindikasjoner eller kjent allergi mot PSMA PET/CT-sporstoffer.
7. Tidligere lokal terapi for PCa (f.eks. radikal prostatektomi, høyintensitetsfokusert ultralyd [HIFU], kryoterapi). Personer med tidligere transuretral reseksjon av prostata (TURP) eller Millin prostatektomi er kvalifisert for deltakelse
8. Tidligere systemisk behandling for PCa, bortsett fra pasienter med positiv PSMA PET/CT-stadie med ADT startet ikke mer enn 4 uker før randomisering.
9. Gjeldende bruk av 5-alfa-reduktasehemmeren Merk: Hvis alfa-reduktasehemmeren stoppes ≥ 2 uker før påmelding, er forsøkspersonen kvalifisert.
10. Nåværende kronisk bruk av opioidanalgetika, i ≥3 uker for orale eller ≥7 dager for ikke-orale formuleringer
11. Anamnese med anfall eller enhver tilstand som kan disponere for anfall (inkludert, men ikke begrenset til tidligere hjerneslag, forbigående iskemisk anfall eller tap av bevissthet innen ≤ 1 år før påmelding; arteriovenøs hjernemisdannelse; eller intrakranielle masser som schwannomer og meningeomer som er forårsaker ødem eller masseeffekt)
12. Enhver tilstand som, etter etterforskerens oppfatning, deltakelse ikke vil være i fagets beste interesse
13. Større operasjon innen 21 dager før påmelding.

14. Historien om:

    1. Tap av bevissthet eller forbigående iskemisk anfall eller hjerneslag innen 6 måneder før påmelding, eller
    2. Betydelig kardiovaskulær sykdom innen 6 måneder før innmelding: inkludert hjerteinfarkt, ustabil angina, kongestiv hjertesvikt (New York Heart Association [NYHA] klassifisering grad 2 eller høyere), pågående arytmier av grad > 2 (National Cancer Institute Common Terminology Criteria for Adverse Hendelser [NCI-CTCAE] v5.0), tromboemboliske hendelser (f.eks. dyp venetrombose, lungeemboli), koronar bypassgraft. Kronisk stabil atrieflimmer ved stabil antikoagulantbehandling er tillatt.
15. Kjent GI-sykdom eller GI-prosedyre som kan forstyrre oral absorpsjon eller toleranse av darolutamid, inkludert problemer med å svelge tabletter
16. Anamnese med en annen malignitet innen 5 år før registrering, bortsett fra de maligne sykdommer behandlet med kurativ hensikt med en forventet risiko for tilbakefall på mindre enn 10 % inkludert, men ikke begrenset til, ikke-melanom karsinom i huden; eller tilstrekkelig behandlet, ikke-muskelinvasivt urotelialt karsinom i blæren (dvs. Tis, Ta og lavgradige T1-svulster). Alle slike tilfeller med malignitetshistorie i løpet av de siste 5 årene skal diskuteres med studieteamet før påmelding. Melanom in-situ og andre adekvat behandlede in-situ neoplasmer regnes ikke som maligne krefter med henblikk på kvalifikasjonsvurdering
17. Samtidig sykdom, inkludert alvorlig infeksjon som kan sette forsøkspersonens evne til å gjennomgå prosedyrene som er skissert i denne protokollen med rimelig sikkerhet (humant immunsviktvirus [HIV]-infeksjon er ikke et eksklusjonskriterium hvis det kontrolleres med antiretrovirale legemidler som er upåvirket ved samtidig darolutamid)
18. Forsøkspersoner som er seksuelt aktive med kvinner i fertil alder og ikke vil/i stand til å bruke medisinsk akseptable og svært effektive prevensjonsformer under studiebehandling og i minst 3 måneder etter siste administrasjon av studiebehandling. Prevensjon må inkludere: Ytterligere prevensjon med lav feilrate (mindre enn 1 % per år) når den brukes konsekvent og riktig, f.eks. kombinert (østrogen- og gestagenholdig) hormonell prevensjon assosiert med hemming av eggløsning (oral, intravaginal, transdermal), gestagen kun hormonell prevensjon assosiert med hemming av eggløsning (oral, injiserbar, implanterbar), intrauterin enhet (IUD), intrauterint hormonfrigjørende system (IUS), bilateral tubal okklusjon, vasektomisert partner, ekte seksuell avholdenhet.