A magas kockázatú prosztatarák kezelése új diagnosztikai rádió- és molekuláris nyomkövetők által (THUNDER)

Bevételi kritériumok:

1. Szövettanilag igazolt PCa

2. A magas kockázatú lokálisan előrehaladott betegség az alábbi tényezők bármelyikeként definiálható: PSA > 20 ng/ml VAGY T-stádium 3 vagy 4 VAGY Gleason pontszám 8-10 VAGY cN1.

   Megjegyzés: a klinikai T-stádium dokumentációja beszerezhető bármely klinikai értékelésből, amely elfogadható a klinikai T-stádium meghatározásához, beleértve a fizikális vizsgálatot (DRE), a transzrektális ultrahangot, a CT-t vagy az MRI-t. Az N1 szakasz dokumentációja CT-n vagy MRI-n definiálható.

3. A Keleti Kooperatív Onkológiai Csoport (ECOG) teljesítménystátusza 0 vagy 1.

4. Hajlandóság PSMA PET/CT-vizsgálatra kontraszttal vagy anélkül.

   1. Azok az alanyok, akik PSMA PET/CT-pozitívak legalább egy regionális vagy távoli (kismedencei) lézióra a szűréskor (a PSMA PET-vizsgálatokat a vizsgálati képalkotó kézikönyvben leírtak szerint értékelik), jogosultak a véletlen besorolásra a szűrés bármelyik ágába. 3. fázisú tanulmány. A lézió akkor tekinthető pozitívnak, ha E-PMSA pontszáma 4 vagy 5.
   2. A Decipher pontszám megerősítéséig azok az alanyok, akik PSMA PET/CT-negatívak regionális vagy távoli elváltozásokra a szűréskor (a PSMA PET-vizsgálatokat a vizsgálati képalkotó kézikönyvben leírtak szerint értékelik), jogosultak lesznek a 3. fázisú vizsgálatba való felvételre (ha a magas [> 0,6] megfejtési pontszám megerősített) vagy a nem véletlenszerű 2. fázisú vizsgálat (ha az alacsony/közepes [≤ 0,6] megfejtési pontszám megerősítést nyer).

5. Hajlandóság az elsődleges daganat szekvenálására a Decipher pontszám meghatározásához

   1. Azok az alanyok, akik negatív PSMA PET/CT-vel és alacsony/közepes Decipher pontszámú (≤ 0,6) daganattal rendelkeznek, jogosultak a nem randomizált 2. fázisú vizsgálatba való belépésre.
   2. Azok az alanyok, akiknek negatív PSMA PET/CT-je és magas Decipher pontszámú (> 0,6) daganata van, a 3. fázisú vizsgálat bármelyik ágába véletlenszerűen besorolhatók.
   3. Pozitív PSMA PET/CT-vel rendelkező alanyoknál a Decipher pontszám nem határozza meg a kezelés elosztását.
6. Hajlandóság SOC RT-re és hosszú távú ADT-re (darolutamid- és/vagy LHRHA-kezelés)
7. Az alany képes és hajlandó írásos tájékoztatáson alapuló beleegyezést adni, amely magában foglalja az összes vizsgálati eljárás betartását és képességét, hogy részt vegyen a tervezett nyomon követési látogatáson/látogatásokon protokollonként.
8. Az alanynak 18 évesnél idősebbnek kell lennie.
9. Az alany képes lenyelni az egész vizsgálati gyógyszertablettát.
10. Az ejakulátumon keresztüli gyógyszerexpozíció kockázatának elkerülése érdekében az alanyoknak óvszert kell használniuk a szexuális tevékenység során, miközben a vizsgálati gyógyszert szedik, és a vizsgálati kezelés utolsó beadása után 3 hónapig. A spermiumok adományozása nem megengedett a kezelési szakaszban és a vizsgálati kezelés utolsó beadását követő 3 hónapig.

11. Megfelelő szervműködés, amelyet a következő helyi laboratóriumi értékek határoznak meg:

    1. Megfelelő csontvelő-működés: hemoglobin ≥ 100 g/l, fehérvérsejtszám (WCC) ≥ 4,0 x 109/l, abszolút neutrofilszám (ANC) ≥ 1,5 x 109/l és vérlemezkék > 100 x 109/L
    2. Megfelelő veseműködés: számított kreatinin-clearance > 30 ml/perc (Cockroft-Gault)
    3. Megfelelő májműködés: ALT < 2x a normál felső határ (ULN) és összbilirubin < 1,5x ULN (vagy ha az összbilirubin 1,5-2x ULN, akkor normális konjugált bilirubinnal kell rendelkezniük)
    4. Tesztoszteronszint > 50 ng/dl

Kizárási kritériumok:

1. A kismedencei csomópontokon kívüli (M1a, M1b vagy M1c) metasztatikus betegség végleges radiológiai bizonyítéka a hagyományos képalkotáson (pl. csontvizsgálat, CT-vizsgálat, MRI)
2. PCa túlnyomórészt nem adenokarcinóma jellemzőkkel (sarcomatoid vagy orsós vagy neuroendokrin kissejtes vagy laphámsejtek vagy egyéb nem adenokarcinóma)
3. Előzetes kismedencei radioterápia
4. A kismedencei sugárkezelés ellenjavallatai
5. Az ADT (darolutamiddal és/vagy LHRHA-val végzett kezelés) ellenjavallatai
6. Ellenjavallatok vagy ismert allergia a PSMA PET/CT nyomjelzőkre.
7. PCa korábbi helyi terápiája (pl. radikális prosztatektómia, nagy intenzitású fókuszált ultrahang [HIFU], krioterápia). Részt vehetnek azok az alanyok, akiknél korábban a prosztata transzuretrális reszekciója (TURP) vagy Millin-prosztataeltávolítás történt.
8. A PCa korábbi szisztémás terápiája, kivéve azokat a betegeket, akiknél pozitív PSMA PET/CT stádiumú ADT-vel végzett, legfeljebb 4 héttel a randomizálás előtt kezdődött.
9. Az 5-alfa-reduktáz-inhibitor jelenlegi használata Megjegyzés: ha az alfa-reduktáz-inhibitor alkalmazását ≥ 2 héttel a felvétel előtt abbahagyják, az alany jogosult.
10. Az opioid fájdalomcsillapítók jelenlegi krónikus alkalmazása, ≥3 hétig orális vagy ≥7 napig nem orális készítmények esetén
11. A kórtörténetben előfordult görcsroham vagy bármely olyan állapot, amely hajlamosíthat rohamokra (beleértve, de nem kizárólagosan a korábbi stroke-ot, átmeneti ischaemiás rohamot vagy eszméletvesztést a felvételt megelőző ≤ 1 éven belül; agyi arteriovenosus malformáció; vagy koponyán belüli tömegek, például schwannómák és meningiomák, amelyek ödémát vagy tömeges hatást okoz)
12. Minden olyan feltétel, amelynél a részvétel a nyomozó véleménye szerint nem szolgálná az alany érdekeit
13. Nagy műtét a beiratkozást megelőző 21 napon belül.

14. Története:

    1. eszméletvesztés vagy átmeneti ischaemiás roham vagy stroke a felvételt megelőző 6 hónapon belül, vagy
    2. Jelentős szív- és érrendszeri betegség a felvételt megelőző 6 hónapon belül: beleértve a szívinfarktust, az instabil anginát, a pangásos szívelégtelenséget (New York Heart Association [NYHA] besorolása 2-es vagy magasabb fokozat), folyamatos, 2-es fokozatú aritmiák (National Cancer Institute Common Terminology Criteria for Adverse Események [NCI-CTCAE] v5.0), tromboembóliás események (pl. mélyvénás trombózis, tüdőembólia), koszorúér bypass graft. A krónikus stabil pitvarfibrilláció stabil antikoaguláns terápia mellett megengedett.
15. Ismert gyomor-bélrendszeri betegség vagy GI-eljárás, amely befolyásolhatja a darolutamid orális felszívódását vagy toleranciáját, beleértve a tabletta nyelési nehézségeit
16. Egyéb rosszindulatú daganat a kórtörténetben a felvételt megelőző 5 éven belül, kivéve azokat a rosszindulatú daganatokat, amelyeket gyógyító szándékkal kezeltek, és amelyeknél a visszaesés becsült kockázata kevesebb, mint 10%, beleértve, de nem kizárólagosan, a bőr nem melanómás karcinómáját; vagy megfelelően kezelt, nem izom-invazív húgyhólyag uroteliális karcinóma (azaz Tis, Ta és alacsony fokú T1 daganatok). Minden olyan esetet, ahol az elmúlt 5 évben rosszindulatú daganat szerepel, meg kell beszélni a vizsgálati csoporttal a beiratkozás előtt. Az in situ melanoma és más megfelelően kezelt in situ daganatok nem minősülnek rosszindulatú daganatnak a jogosultság értékelése szempontjából
17. Egyidejű megbetegedések, beleértve a súlyos fertőzést, amely veszélyeztetheti az alany azon képességét, hogy ésszerű biztonsággal alávegye az ebben a protokollban vázolt eljárásokat (a humán immunhiány vírus [HIV] fertőzése nem kizáró feltétel, ha azt retrovírusellenes gyógyszerekkel kezelik, amelyek nem érintettek egyidejű darolutamiddal)
18. Olyan alanyok, akik szexuálisan aktívak fogamzóképes korú nőkkel, és nem hajlandók/tudnak orvosilag elfogadható és rendkívül hatékony fogamzásgátlási formákat alkalmazni a vizsgálati kezelés alatt és legalább 3 hónapig a vizsgálati kezelés utolsó beadását követően. A fogamzásgátlásnak a következőket kell tartalmaznia: Kiegészítő fogamzásgátlás alacsony sikertelenségi rátával (kevesebb mint évi 1%), következetesen és helyesen alkalmazva, például kombinált (ösztrogén- és progesztogéntartalmú) hormonális fogamzásgátlás, amely az ovuláció gátlásával jár (orális, intravaginális, transzdermális), progesztogén csak az ovuláció gátlásával kapcsolatos hormonális fogamzásgátlás (orális, injekciós, beültethető), intrauterin eszköz (IUD), intrauterin hormonfelszabadító rendszer (IUS), kétoldali petevezeték elzáródás, vazektomizált partner, valódi szexuális absztinencia.