OBServatory of Compassionate Use of IVOsidenib i Frankrike för patienter med akut myeloid leukemi

Mutationer i IDH-gener finns i många cancerformer och mer specifikt i akut myeloid leukemi (AML). Dessa mutationer riktar sig mot specifika aminosyror, vid positionerna 140 eller 172 i IDH2 och 132 i IDH1. Mutanta IDH-proteiner förvärvar en onormal enzymatisk aktivitet som tillåter dem att omvandla α-ketoglutarat (αKG) till D-2 hydroxyglutarate (D-2HG), en oncometabolit som massivt ackumuleras i IDH-muterade celler. Vid höga nivåer uppträder D-2HG som en kompetitiv hämmare av αKG och påverkar aktiviteten av Fe(II)/αKG-beroende dioxygenaser. Denna enzymfamilj är involverad i ett brett spektrum av vägar såsom demetylering av histon (JHDM-histondemetylaser) eller DNA (metylcytosinhydroxylaser från TET-familjen). Som ett resultat visar IDH-muterade celler förändrad överlevnad, motilitet, invasivitet och celldifferentiering. I AML kan IDH1-mutationer finnas hos 10-15 % vid diagnos

Ivosidenib (IVO) en först i klassen, oral, irreversibel hämmare av mutant IDH1 har visat klinisk aktivitet som ett enda medel i studier som involverar patienter med IDH1 muterad återfallande eller refraktär (R/R) AML (DiNardo et al. 2018) och i frontlinjen (Montesinos et al. 2022). I kliniska fas II-prövningar gav IVO 30-35 % av fullständiga svarsfrekvenser både i frontlinjen och R/R-inställningar, med långvariga svar. Baserat på dessa resultat gav FDA (Food and Drug Agency) sitt godkännande för nydiagnostiserade AML IDH1mut-patienter som är ≥ 75 år gamla eller som har komorbiditeter och i R/R. Den europeiska läkemedelsmyndigheten (EMA) godkände dock inte IVO på grund av brist på bevis som stödjer ansökan. Agios Netherlands B.V. (företaget som tidigare ägde läkemedlet före Servier Laboratories) drog tillbaka sin EMA-ansökan. Ändå har IVO varit tillgängligt i Frankrike genom ett program för compassionate use (CUP), sedan februari 2020 för R/R-patienter och mars 2022 för förstahandsbehandling.

I denna multicentriska retrospektiva studie syftar vi till att utvärdera effektiviteten och säkerheten av Ivo i två kohorter av IDH1mut AML-patienter som behandlas inom CUP. Den första kohorten kommer att gälla patienter som behandlas i första hand och den andra kohorten de som behandlas i R/R-sjukdom. Våra resultat kan ge nya insikter om IVO i verkliga miljöer och stödja tecken på effekt. Detta kan ge nya data för hematologgruppen och för en annan apparat för att ge EMA-godkännande av IVO inom ramen för R/R IDH1mut AML.