OBServatorium Współczucia Stosowanie IVOsidenib we Francji dla pacjentów z ostrą białaczką szpikową

Mutacje w genach IDH występują w wielu nowotworach, a dokładniej w ostrej białaczce szpikowej (AML). Mutacje te ukierunkowane są na określone aminokwasy w pozycjach 140 lub 172 IDH2 i 132 IDH1. Zmutowane białka IDH uzyskują nieprawidłową aktywność enzymatyczną, umożliwiającą im przekształcanie α-ketoglutaranu (αKG) w hydroksyglutaran D-2 (D-2HG), onkometabolit, który masowo gromadzi się w komórkach zmutowanych IDH. W wysokich stężeniach D-2HG zachowuje się jak konkurencyjny inhibitor αKG i wpływa na aktywność dioksygenaz zależnych od Fe(II)/αKG. Ta rodzina enzymów bierze udział w szerokim spektrum szlaków, takich jak demetylacja histonu (demetylazy histonów JHDM) lub DNA (hydroksylazy metylocytozynowe z rodziny TET). W rezultacie komórki zmutowane w IDH wykazują zmienioną przeżywalność, ruchliwość, inwazyjność i różnicowanie komórek. W AML mutacje IDH1 mogą występować w 10–15% w chwili rozpoznania

Iwosidenib (IVO), pierwszy w swojej klasie, doustny, nieodwracalny inhibitor zmutowanej IDH1, wykazał aktywność kliniczną jako pojedynczy lek w badaniach z udziałem pacjentów z nawrotową lub oporną na leczenie (R/R) AML z mutacją IDH1 (DiNardo i wsp. 2018) oraz na pierwszej linii frontu (Montesinos i in. 2022). W badaniach klinicznych II fazy IVO dało 30–35% odsetka całkowitych odpowiedzi zarówno w pierwszej linii leczenia, jak i w warunkach R/R, z długotrwałymi odpowiedziami. Na podstawie tych wyników FDA (Agencja ds. Żywności i Leków) wydała zgodę na leczenie pacjentów z nowo zdiagnozowaną AML IDH1mut w wieku ≥ 75 lat lub z chorobami współistniejącymi i w stanie R/R. Jednakże Europejska Agencja Leków (EMA) nie zatwierdziła IVO ze względu na brak dowodów na poparcie wniosku. Agios Holland B.V. (firma, która wcześniej była właścicielem leku przed Servier Laboratories) wycofała swój wniosek do EMA. Niemniej jednak IVO jest dostępne we Francji w ramach programu współczucia (CUP) od lutego 2020 r. dla pacjentów R/R i od marca 2022 r. w ramach leczenia pierwszego rzutu.

W tym wieloośrodkowym badaniu retrospektywnym naszym celem jest ocena skuteczności i bezpieczeństwa preparatu Ivo w dwóch kohortach pacjentów z AML z mutacją IDH1, leczonych w ramach CUP. Pierwsza kohorta będzie dotyczyć pacjentów leczonych w ramach leczenia pierwszego rzutu, a druga kohorta pacjentów leczonych w chorobie R/R. Nasze wyniki mogą dostarczyć nowych informacji na temat IVO w rzeczywistych warunkach i potwierdzić oznaki skuteczności. Może to dostarczyć nowych danych społeczności hematologów i innemu urządzeniu, które umożliwi zatwierdzenie przez EMA IVO w przypadku R/R IDH1mut AML.