两种不同工艺生产的易普利姆玛在晚期黑色素瘤患者中的比较

实验性的：易普利姆玛（工艺 B）

参考

生物：易普利姆玛

溶液，静脉注射，10 mg/kg，诱导期每 3 周一次（最多 4 剂），维持期每 12 周一次，48 周

其他名称：

• BMS-734016
• MDX010

实验性的：易普利姆玛（工艺 C）

测试

生物：易普利姆玛

溶液，静脉注射，10 mg/kg，诱导期每 3 周一次（最多 4 剂），维持期每 12 周一次，48 周

其他名称：

• BMS-734016
• MDX010

工艺 C 制造的易普利姆玛相对于工艺 B 制造的易普利姆玛 Cmax 的最大观察血清浓度 (Cmax) - 可评估药代动力学群体

Ipilimumab 的单剂量药代动力学(PK)参数来源于血清浓度对时间数据。 Cmax 是从第一次剂量到诱导期结束（4 次剂量）测量的，单位为微克每毫升（μg/mL）。 在第 1、2、3、4 天和第 2、3、4、7 和 10 周的 0 小时（给药前）获得样品；第 1 天，还在给药后 1 小时 30 分钟（分钟）、2 小时、2 小时 30 分钟、3 小时 30 分钟、4 小时 30 分钟和 6 小时获取样品。 在计算 PK 参数时，给药前浓度和低于定量下限 (LLOQ) 的第一个可量化浓度之前的浓度被视为“缺失”以用于汇总统计的计算。 通过酶联免疫吸附测定 (ELISA) 对血清中的药物进行定量测定。 使用经过验证的 PK 分析程序（eToolbox [版本 2.6.1] 中的 Kinetica™ 4.4.1），通过非房室方法推导出各个 PK 参数值。

从时间零到第 21 天的血清浓度-时间曲线下面积 (AUC)，AUC(0-21d)，工艺 C 制造的易普利姆玛相对于工艺 B 制造的易普利姆玛的 AUC(0-21d)——可评估的药代动力学群体

易普利姆玛的单剂量药代动力学参数来源于血清浓度对时间数据。 AUC(0-21d) 是从第一次给药到诱导期结束测量的，单位为微克*小时/毫升 (μg*h/mL)。 在第 1、2、3、4 天和第 2、3、4、7 和 10 周的 0 小时（给药前）获得样品；第 1 天，还在给药后 1 小时 30 分钟（分钟）、2 小时、2 小时 30 分钟、3 小时 30 分钟、4 小时 30 分钟和 6 小时获取样品。 在计算 PK 参数时，给药前浓度和低于定量下限 (LLOQ) 的第一个可量化浓度之前的浓度被视为“缺失”以用于汇总统计的计算。 通过酶联免疫吸附测定 (ELISA) 对血清中的药物进行定量测定。 使用经过验证的 PK 分析程序（eToolbox [版本 2.6.1] 中的 Kinetica™ 4.4.1），通过非房室方法推导出各个 PK 参数值。

工艺 C 制造的易普利姆玛相对于工艺 B 制造的易普利姆玛 Tmax 的最大观察血清浓度 (Tmax) 的时间 - 可评估药代动力学群体

易普利姆玛的单剂量药代动力学参数来源于血清浓度对时间数据。 Tmax 以小时 (h) 为单位测量从第一次剂量到诱导期结束（4 次剂量）。 在第 1、2、3、4 天和第 2、3、4、7 和 10 周的 0 小时（给药前）获得样品；第 1 天，还在给药后 1 小时 30 分钟（分钟）、2 小时、2 小时 30 分钟、3 小时 30 分钟、4 小时 30 分钟和 6 小时获取样品。 在计算 PK 参数时，给药前浓度和低于定量下限 (LLOQ) 的第一个可量化浓度之前的浓度被视为“缺失”以用于汇总统计的计算。 通过酶联免疫吸附测定 (ELISA) 对血清中的药物进行定量测定。 使用经过验证的 PK 分析程序（eToolbox [版本 2.6.1] 中的 Kinetica™ 4.4.1），通过非房室方法推导出各个 PK 参数值。

工艺 C 制造的 Ipilimumab 的终末消除半衰期 (T-HALF) 相对于工艺 B 制造的 Ipilimumab 的 T-HALF - 可评估的药代动力学群体

易普利姆玛的单剂量药代动力学参数来源于血清浓度对时间数据。 T-HALF 是从第一次给药到诱导期结束（4 次给药）的天数。 在第 1、2、3、4 天和第 2、3、4、7 和 10 周的 0 小时（给药前）获得样品；第 1 天，还在给药后 1 小时 30 分钟（分钟）、2 小时、2 小时 30 分钟、3 小时 30 分钟、4 小时 30 分钟和 6 小时获取样品。 在计算 PK 参数时，给药前浓度和低于定量下限 (LLOQ) 的第一个可量化浓度之前的浓度被视为“缺失”以用于汇总统计的计算。 通过酶联免疫吸附测定 (ELISA) 对血清中的药物进行定量测定。 使用经过验证的 PK 分析程序（eToolbox [版本 2.6.1] 中的 Kinetica™ 4.4.1），通过非房室方法推导出各个 PK 参数值。

工艺 C 制造的易普利姆玛相对于工艺 B 制造的易普利姆玛 CLT 的清除率 (CLT) - 可评估的药代动力学群体

易普利姆玛的单剂量药代动力学参数来源于血清浓度对时间数据。 以毫升每小时 (mL/h) 为单位测量从第一次给药到诱导期结束（4 次给药）的 CLT。 在第 1、2、3、4 天和第 2、3、4、7 和 10 周的 0 小时（给药前）获得样品；第 1 天，还在给药后 1 小时 30 分钟（分钟）、2 小时、2 小时 30 分钟、3 小时 30 分钟、4 小时 30 分钟和 6 小时获取样品。 在计算 PK 参数时，给药前浓度和低于定量下限 (LLOQ) 的第一个可量化浓度之前的浓度被视为“缺失”以用于汇总统计的计算。 通过酶联免疫吸附测定 (ELISA) 对血清中的药物进行定量测定。 使用经过验证的 PK 分析程序（eToolbox [版本 2.6.1] 中的 Kinetica™ 4.4.1），通过非房室方法推导出各个 PK 参数值。

工艺 C 制造的易普利姆玛稳态分布容积 (Vss) 相对于工艺 B 制造的易普利姆玛 Vss - 可评估药代动力学群体

易普利姆玛的单剂量药代动力学参数来源于血清浓度对时间数据。 Vss 是从第一次剂量到诱导期结束（4 次剂量）测量的，单位为升 (L)。 在第 1、2、3、4 天和第 2、3、4、7 和 10 周的 0 小时（给药前）获得样品；第 1 天，还在给药后 1 小时 30 分钟（分钟）、2 小时、2 小时 30 分钟、3 小时 30 分钟、4 小时 30 分钟和 6 小时获取样品。 在计算 PK 参数时，给药前浓度和低于定量下限 (LLOQ) 的第一个可量化浓度之前的浓度被视为“缺失”以用于汇总统计的计算。 通过酶联免疫吸附测定 (ELISA) 对血清中的药物进行定量测定。 使用经过验证的 PK 分析程序（eToolbox [版本 2.6.1] 中的 Kinetica™ 4.4.1），通过非房室方法推导出各个 PK 参数值。

基于修改后的世界卫生组织 (mWHO) 标准的每位研究者的最佳总体肿瘤反应 - 所有随机参与者

总体反应 (OR) 被确定为使用 mWHO 标准对指标和非指标病变进行评估的组合，该标准是：完全反应=所有病变完全消失；部分反应=在没有完全反应的情况下，所有指标病变的两个最大垂直直径的乘积总和相对于基线减少 50% 或更多；疾病稳定=不符合完全或部分反应的标准，没有进行性疾病，或一个或多个非指数病变的减少或肿瘤稳定；疾病进展（进展）=所有指标病变的乘积总和至少增加 25%（以基线时或基线后记录的最小总和作为参考）和/或任何新病变的出现，或非指标病变。 从第 1 天到最后一位患者、最后一次就诊（2009 年至 2012 年）的整个研究中测量了 OR

基于免疫相关 (ir) 反应标准 (RC) - 所有随机参与者的每位研究者的最佳整体肿瘤反应

ir RC = mWHO 标准的修改，反映了 20 多项已完成和/或正在进行的临床研究中易普利姆玛的临床经验。 irRC 旨在捕获 ipilimumab 免疫疗法的临床活性，mWHO 标准可能无法充分解决这些问题。 irComplete Response (irCR)：所有指标和非指标病灶完全消失。 irPartial Response (irPR)：在没有 irCR 的情况下，所有指数和所有新的可测量病灶的两个最大垂直直径的乘积总和相对于基线降低 50% 或更多，不考虑非指数病灶。 irStable 疾病 (irSD)：在没有进行性疾病 (irPD) 的情况下，不符合 irCR 或 irPR 的标准。 irProgressive Disease (irPD)：与最低点病变直径的乘积之和相比，肿瘤负荷至少增加 25%。

首次 Ipilimumab 剂量后的中位总生存期 - 所有接受治疗的参与者

总生存期 (OS) 定义为首次接受研究治疗与死亡之间的时间，并使用 Kaplan-Meier 方法进行分析，未死亡的参与者在已知还活着的最后日期被删失。 总生存期以月为单位。

每个标称 Ipilimumab 诱导剂量和诱导给药期结束时平均绝对淋巴细胞计数的模型估计

在整个研究过程中获得绝对淋巴细胞计数 (ALC) 作为血液学面板的一部分。 从 ipilimumab 第一次输注前 ​​28 天到诱导给药期结束收集的结果被包括在 ALC 分析中。 平均 ALC 是通过扩展线性模型估计的，该模型具有线性样条和空间指数患者内相关结构。 淋巴细胞被测量为每微升 1000 个细胞 (c/µL)。

出现不良事件 (AE)、严重不良事件 (SAE)、死亡和导致停药的 AE 的参与者人数

使用国家癌症研究所 (NCI) 不良事件通用术语标准 3.0 版对不良事件 (AE) 和严重 AE (SAE) 进行分级。 使用了监管活动医学词典 (MedDRA) 15.1 版。 请注意，此结果测量中出现 SAE 的参与者人数与本文件“不良事件”部分中列出的人数不同。 这是因为在不良事件部分的 xml 上传中报告的 SAE 包括在临床研究报告数据库关闭后报告 SAE 的其他参与者。

产生抗体和中和抗体的参与者人数

电化学发光 (ECL) 免疫测定用于检测血清中的人抗人易普利姆玛抗体 (HAHA)。 在第 1、4、7、10、24 周开始每次易普利姆玛输注之前和治疗结束时采集血样。 然后测试那些在治疗中呈阳性 HAHA 的参与者是否存在中和抗体。

坐位收缩压和舒张压相对于基线的平均变化——所有接受治疗的参与者直至数据截止

收缩压和舒张压以毫米汞柱 (mmHg) 为单位测量，并在参与者就座 5 分钟后获得。 在筛选（基线）、第 1、4、7、10、12、24 周和此后维持阶段每 12 周以及治疗结束访视时收集生命体征测量值。 在诱导期结束、维持期第 36 周和治疗结束时输注结束后 1 小时，血压从基线的变化，直至 2010 年 7 月的数据截止点如下所示。

坐姿脉搏率相对于基线的平均变化 - 所有接受治疗的参与者直至数据截止

脉搏率以每分钟心跳次数 (bpm) 为单位测量，是在参与者就座 5 分钟后获得的。 在筛选（基线）、第 1、4、7、10、12、24 周和此后维持阶段每 12 周以及治疗结束访视时收集生命体征测量值。 在诱导期结束、维持期第 36 周和治疗结束时输注结束后 1 小时，血压从基线的变化，直至 2010 年 7 月的数据截止点如下所示。

在血液学实验室安全测试中与基线发生 2 级或更大变化（恶化）的参与者人数 - 所有接受治疗的参与者

通用术语标准 (CTC)，第 3 版用于评估参数。 正常下限 (LLN)；克每分升 (g/dL)；等级（GR）；每微升细胞 (c/µL)。 血红蛋白 Gr 1：<LLN 至 10.0 g/dL，Gr 2：<10.0 至 8.0 g/dL，Gr 3：<8.0 至 6.5 g/dL，Gr 4：<6.5 g/dL。 绝对中性粒细胞 (ANC) 和 ANC plus 条带：Gr 1：<LLN 至 1.5*10^3 c/µL，Gr 2：<1.5 至 1.0*10^3 c/µL，Gr 3：<1.0 至 0.5*10^ 3 c/µL, Gr 4:<0.5*10^3 c/微升。 血小板计数 Gr 1：LLN 至 75.0*10^9 c/L，Gr 2：<75.0 至 50.0*10^9 c/L，Gr 3：<50.0 至 25.0*10^9 c/L，Gr 4：< 25.0 至 10^9 c/L。 淋巴细胞 Gr 1：<1.5 至 0.8 *10^3 c/µL，Gr 2 <0.8 至 0.5 *10^3 c/µL，Gr 3：<0.5 至 0.2 *10^3 c/µL，Gr 4：<0.2 *10^3 c/µL。 白细胞 Gr 1：<LLN 至 3.0 *10^3 c/µL，Gr 2； <3.0 至 2.0 *10^3 c/µL，Gr 3：<2.0 至 1.0 *10^3 c/µL，Gr 4：<1.0 *10^3 c/µL。 基线是筛选或第 1 天，给药前。

在化学实验室安全测试（非电解质）中与基线（恶化）发生 2 级或更大变化的参与者人数 - 所有接受治疗的参与者

丙氨酸转氨酶 (ALT)；天冬氨酸转氨酶 (AST)；碱性磷酸酶 (ALP)；正常上限 (ULN)。 ALT Gr 1：>1.0 至 2.5*ULN； 2 级：>2.5 至 5.0*ULN； 3 级：>5.0 至 20.0*ULN； 4 级：>20.0*ULN。 AST Gr 1：>1.0 至 2.5*ULN； 2 级：>2.5 至 5.0*ULN； 3 级：>5.0 至 20.0*ULN； 4 级：>20.0*ULN。 总胆红素 Gr 1：>1.0 至 1.5*ULN； 2 级：>1.5 至 3.0*ULN； 3 级：>3.0 至 10..0*ULN； 4 级：>10.0.0*ULN。 ALP (U/L) Gr1：>1.0 至 2.5*ULN，Gr2：>2.5 至 5.0*ULN，Gr3：>5.0 至 20.0*ULN，Gr4：>20.0*ULN。 白蛋白（低）Gr 1：<LLN 至 3 g/dL； 2 级：<3.0 - 2.0 克/升； 3 级：< 2 克/分升。 肌酐 Gr 1： >1 - 1.5*ULN； 2 级：>1.5 - 3.0*ULN；等级 3：>3.0- 6.0*ULN； 4 级：>6.0*ULN。 脂肪酶 (U/L) Gr 1：1.0 至 1.5*ULN； 2 级：>1.5 至 2.0*ULN； 3 级：2.0 至 5； 4 级：>5*ULN。 淀粉酶 (U/L) Gr 1：>ULN 至 1.5*ULN； 2 级 >1.5 至 2.0*ULN，3 级 >2.0 至 5.0*ULN，4 级 >5.0*ULN。 基线是筛选或第 1 天，即第一次给药前。

在电解质实验室安全测试中从基线（恶化）发生 2 级或更大变化的参与者人数 - 所有接受治疗的参与者

高钠（H）Gr 1：>ULN - 150； 2 级：>150 - 155； 3 级：>155 - 160；第 4 级：>160 毫摩尔/升；低钠(L) Gr 1:<LLN - 130; 3 级：<130 - 120；第 4 级：<120 毫摩尔/升。 钾 (H) Gr 1：>ULN - 5.5； 2 级：>5.5 - 6.0；等级 3：> 6.0 - 7.0；第 4 级：>7.0 毫摩尔/升；钾 (L) Gr 1：<LLN - 3.0； 2 年级：<LLN - 3.0； 3 级：< 3.0 - 2.5；第 4 级：<2.5 毫摩尔/升。 碳酸氢盐 Gr1：16-<LLN，Gr2：11-16，Gr3、8-11，Gr4：<8 毫当量/升 (mEq/L)。 磷 Gr 1: 2.5 - <LLN, Gr2 2.0-<2.5, Gr3: 1.0-<2.0, Gr4：<1.0。 钙 (L) Gr 1：<LLN 至 8.0； Gr2：7.0 - 8.0； Gr3：6.0-7.0； 第 4 级：<6.0 毫克/分升；钙 (H) Gr1：>ULN - 11.5，Gr2：>11.5 - 12.5，Gr3：12.5 - 13.5，Gr4：>13.5。 基线是筛选或第 1 天，在第一次给药之前。