Az előrehaladott melanómában szenvedő résztvevők körében 2 különböző eljárással előállított ipilimumab összehasonlítása

Kísérleti: Ipilimumab (B folyamat)

Referencia

Biológiai: Ipilimumab

Oldatos, intravénás, 10 mg/kg, 3 hetente (legfeljebb 4 adag) az indukciós fázisban, 12 hetente a fenntartó fázisban, 48 hét

Más nevek:

• BMS-734016
• MDX010

Kísérleti: Ipilimumab (C folyamat)

Teszt

Biológiai: Ipilimumab

Oldatos, intravénás, 10 mg/kg, 3 hetente (legfeljebb 4 adag) az indukciós fázisban, 12 hetente a fenntartó fázisban, 48 hét

Más nevek:

• BMS-734016
• MDX010

A C eljárással előállított ipilimumab maximális megfigyelt szérumkoncentrációja (Cmax) a B eljárással előállított ipilimumab Cmax-értékéhez viszonyítva – értékelhető farmakokinetikai populáció

Egyszeri adagolású ipilimumab farmakokinetikai (PK) paramétereit a szérumkoncentráció idő függvényében vették figyelembe. A Cmax-ot az első adagtól az indukciós periódus végéig (4 adag) mértük mikrogramm per milliliterben (μg/ml). A mintákat 0 órában (adagolás előtt) vettük az 1., 2., 3., 4. napon és a 2., 3., 4., 7. és 10. héten; Az 1. napon a mintákat is vettük 1 óra 30 perccel (perc), 2 órával, 2 óra 30 perccel, 3 óra 30 perccel, 4 óra 30 perccel és 6 órával az adagolás után. A farmakokinetikai paraméterek kiszámításakor az adagolás előtti koncentrációkat és az első számszerűsíthető koncentrációt megelőző, az alsó mennyiségi határ (LLOQ) alatti koncentrációkat „hiányzóként” kezelték az összefoglaló statisztikák kiszámításához. A hatóanyag mennyiségét a szérumban enzimhez kötött immunszorbens vizsgálattal (ELISA) határoztuk meg. Az egyes PK paraméterek értékeit nem kompartmentális módszerekkel származtattuk validált PK elemző program segítségével (Kinetica™ 4.4.1 az eToolboxon belül [2.6.1 verzió]).

A szérumkoncentráció-idő görbe (AUC) alatti terület a nulla időponttól a 21. napig, a C eljárással előállított ipilimumab AUC(0-21d) a B eljárás által gyártott ipilimumab AUC(0-21d) értékéhez viszonyítva – értékelhető farmakokinetikai populáció

Az ipilimumab egyszeri adagjának farmakokinetikai paramétereit a szérumkoncentráció idő függvényében vették figyelembe. Az AUC(0-21d) értéket az első adagtól az indukciós periódus végéig mértük mikrogramm*óra per milliliterben (μg*óra/ml). A mintákat 0 órában (adagolás előtt) vettük az 1., 2., 3., 4. napon és a 2., 3., 4., 7. és 10. héten; Az 1. napon a mintákat is vettük 1 óra 30 perccel (perc), 2 órával, 2 óra 30 perccel, 3 óra 30 perccel, 4 óra 30 perccel és 6 órával az adagolás után. A farmakokinetikai paraméterek kiszámításakor az adagolás előtti koncentrációkat és az első számszerűsíthető koncentrációt megelőző, az alsó mennyiségi határ (LLOQ) alatti koncentrációkat „hiányzóként” kezelték az összefoglaló statisztikák kiszámításához. A hatóanyag mennyiségét a szérumban enzimhez kötött immunszorbens vizsgálattal (ELISA) határoztuk meg. Az egyes PK paraméterek értékeit nem kompartmentális módszerekkel származtattuk validált PK elemző program segítségével (Kinetica™ 4.4.1 az eToolboxon belül [2.6.1 verzió]).

A C eljárással előállított ipilimumab maximális megfigyelt szérumkoncentrációjának (Tmax) időpontja a B eljárás szerint előállított ipilimumab Tmax értékéhez viszonyítva – értékelhető farmakokinetikai populáció

Az ipilimumab egyszeri adagjának farmakokinetikai paramétereit a szérumkoncentráció idő függvényében vették figyelembe. A Tmax-ot az első adagtól az indukciós periódus végéig (4 dózis) mértük órákban (h). A mintákat 0 órával (dózis előtt) vettük az 1., 2., 3., 4. napon és a 2., 3., 4., 7. és 10. héten; Az 1. napon a mintákat is vettük 1 óra 30 perccel (perc), 2 órával, 2 óra 30 perccel, 3 óra 30 perccel, 4 óra 30 perccel és 6 órával az adagolás után. A farmakokinetikai paraméterek kiszámításakor az adagolás előtti koncentrációkat és az első számszerűsíthető koncentrációt megelőző, az alsó mennyiségi határ (LLOQ) alatti koncentrációkat „hiányzóként” kezelték az összefoglaló statisztikák kiszámításához. A hatóanyag mennyiségét a szérumban enzimhez kötött immunszorbens vizsgálattal (ELISA) határoztuk meg. Az egyes PK paraméterek értékeit nem kompartmentális módszerekkel származtattuk validált PK elemző program segítségével (Kinetica™ 4.4.1 az eToolboxon belül [2.6.1 verzió]).

A C eljárással előállított ipilimumab terminális eliminációs felezési ideje (T-FÉL) a B eljárás által gyártott ipilimumab félidejéhez viszonyítva – értékelhető farmakokinetikai populáció

Az ipilimumab egyszeri adagjának farmakokinetikai paramétereit a szérumkoncentráció idő függvényében vették figyelembe. A T-HALF értéket az első adagtól az indukciós periódus végéig (4 dózis) mértük nap(ok)ban. A mintákat 0 órában (adagolás előtt) vettük az 1., 2., 3., 4. napon és a 2., 3., 4., 7. és 10. héten; Az 1. napon a mintákat is vettük 1 óra 30 perccel (perc), 2 órával, 2 óra 30 perccel, 3 óra 30 perccel, 4 óra 30 perccel és 6 órával az adagolás után. A farmakokinetikai paraméterek kiszámításakor az adagolás előtti koncentrációkat és az első számszerűsíthető koncentrációt megelőző, az alsó mennyiségi határ (LLOQ) alatti koncentrációkat „hiányzóként” kezelték az összefoglaló statisztikák kiszámításához. A hatóanyag mennyiségét a szérumban enzimhez kötött immunszorbens vizsgálattal (ELISA) határoztuk meg. Az egyes PK paraméterek értékeit nem kompartmentális módszerekkel származtattuk validált PK elemző program segítségével (Kinetica™ 4.4.1 az eToolboxon belül [2.6.1 verzió]).

A C eljárás szerint előállított ipilimumab clearance-e (CLT) a B eljárás által gyártott ipilimumab CLT-jéhez viszonyítva – értékelhető farmakokinetikai populáció

Az ipilimumab egyszeri adagjának farmakokinetikai paramétereit a szérumkoncentráció idő függvényében vették figyelembe. A CLT-t az első adagtól az indukciós periódus végéig (4 dózis) mértük milliliter per óra (ml/h) egységben. A mintákat 0 órában (adagolás előtt) vettük az 1., 2., 3., 4. napon és a 2., 3., 4., 7. és 10. héten; Az 1. napon a mintákat is vettük 1 óra 30 perccel (perc), 2 órával, 2 óra 30 perccel, 3 óra 30 perccel, 4 óra 30 perccel és 6 órával az adagolás után. A farmakokinetikai paraméterek kiszámításakor az adagolás előtti koncentrációkat és az első számszerűsíthető koncentrációt megelőző, az alsó mennyiségi határ (LLOQ) alatti koncentrációkat „hiányzóként” kezelték az összefoglaló statisztikák kiszámításához. A hatóanyag mennyiségét a szérumban enzimhez kötött immunszorbens vizsgálattal (ELISA) határoztuk meg. Az egyes PK paraméterek értékeit nem kompartmentális módszerekkel származtattuk validált PK elemző program segítségével (Kinetica™ 4.4.1 az eToolboxon belül [2.6.1 verzió]).

A C eljárás szerint gyártott ipilimumab eloszlási mennyisége egyensúlyi állapotban (Vss) a B eljárás által gyártott ipilimumab Vss-hez viszonyítva – értékelhető farmakokinetikai populáció

Az ipilimumab egyszeri adagjának farmakokinetikai paramétereit a szérumkoncentráció idő függvényében vették figyelembe. A Vss-t az első adagtól az indukciós periódus végéig (4 dózis) mértük liter(ek)ben (L). A mintákat 0 órában (adagolás előtt) vettük az 1., 2., 3., 4. napon és a 2., 3., 4., 7. és 10. héten; Az 1. napon a mintákat is vettük 1 óra 30 perccel (perc), 2 órával, 2 óra 30 perccel, 3 óra 30 perccel, 4 óra 30 perccel és 6 órával az adagolás után. A farmakokinetikai paraméterek kiszámításakor az adagolás előtti koncentrációkat és az első számszerűsíthető koncentrációt megelőző, az alsó mennyiségi határ (LLOQ) alatti koncentrációkat „hiányzóként” kezelték az összefoglaló statisztikák kiszámításához. A hatóanyag mennyiségét a szérumban enzimhez kötött immunszorbens vizsgálattal (ELISA) határoztuk meg. Az egyes PK paraméterek értékeit nem kompartmentális módszerekkel származtattuk validált PK elemző program segítségével (Kinetica™ 4.4.1 az eToolboxon belül [2.6.1 verzió]).

Az Egészségügyi Világszervezet (mWHO) módosított kritériumai alapján vizsgálónkénti legjobb általános daganatválasz – minden véletlenszerűen kiválasztott résztvevő

Az általános választ (OR) az index és a nem index elváltozások értékelésének kombinációjaként határoztuk meg az mWHO kritériumok alapján, amelyek a következők voltak: Teljes válasz = az összes lézió teljes eltűnése; Részleges válasz = 50%-os vagy nagyobb csökkenés az alapvonalhoz képest az összes indexelváltozás két legnagyobb merőleges átmérőjének szorzatának összegében, teljes válasz hiányában; Stabil betegség = nem felel meg a teljes vagy részleges válasz kritériumainak progresszív betegség vagy egy vagy több nem index nélküli lézió csökkenése vagy tumorstabilizációja hiányában; Progresszív betegség (progresszió) = legalább 25%-os növekedés az összes indexelváltozás szorzatának összegében (referenciaként az alapvonalon vagy azt követően regisztrált legkisebb összeget) és/vagy bármilyen új lézió(k) megjelenése vagy progressziója. nem index-elváltozás(ok). VAGY a teljes vizsgálat során az 1. naptól az utolsó betegig, az utolsó látogatásig (2009-től 2012-ig) mérték.

Az immunrendszerrel kapcsolatos (ir) válaszkritériumok (RC) alapján a legjobb általános daganatválasz vizsgálónként – minden randomizált résztvevő

ir RC = az mWHO-kritériumok módosítása, amely tükrözi az ipilimumabbal szerzett klinikai tapasztalatokat több mint 20 befejezett és/vagy folyamatban lévő klinikai vizsgálatban. Az irRC-t úgy tervezték, hogy rögzítse az ipilimumab immunterápia klinikai aktivitását, amelyet az mWHO-kritériumok nem feltétlenül kezelnek megfelelően. irComplete Response (irCR): Az összes indexes és nem indexes lézió teljes eltűnése. irPartial Response (irPR): Az összes index és az összes új mérhető elváltozás két legnagyobb merőleges átmérőjének szorzatának 50%-os vagy nagyobb csökkenése az alapvonalhoz képest irCR hiányában, a nem indexelt elváltozásokat nem veszik figyelembe. irStable Disease (irSD): Progresszív betegség (irPD) hiányában nem felel meg az irCR vagy irPR kritériumainak. irProgressive Disease (irPD): Legalább 25%-os növekedés a tumorterhelésben a léziók mélyponti átmérőjének szorzatához képest.

Átlagos teljes túlélés az első ipilimumab adag után – minden kezelt résztvevő

A teljes túlélést (OS) a vizsgálati kezelés első dózisa és a halál között eltelt időként határozták meg, és Kaplan-Meier módszerekkel elemezték, és a résztvevőket cenzúrázták, akikről ismert volt, hogy az utolsó időpontban még nem haltak meg. A teljes túlélést hónapokban mérték.

Az átlagos abszolút limfocitaszám becslése az egyes névleges ipilimumab indukciós dózisoknál és az indukciós adagolási időszak végén

Az abszolút limfocitaszámot (ALC) a vizsgálat során a hematológiai panel részeként mértük. Az első ipilimumab infúziót megelőző 28. naptól az indukciós adagolási periódus végéig gyűjtött eredményeket az ALC elemzésébe belefoglaltuk. Az átlagos ALC-t kiterjesztett lineáris modellel becsülték meg, lineáris spline-okkal és térbeli exponenciális betegen belüli korrelációs struktúrával. A limfocitákat 1000 sejt per mikroliter (c/µl) értékben mértük.

A nemkívánatos eseményekkel (AE), súlyos nemkívánatos eseményekkel (SAE), halálesetekkel és a kezelés abbahagyásához vezető AE-kkel rendelkező résztvevők száma

A nemkívánatos eseményeket (AE) és a súlyos mellékhatásokat (SAE) a National Cancer Institute (NCI) nemkívánatos eseményekre vonatkozó közös terminológiai kritériumai 3.0-s verziója alapján osztályozták. A Szabályozási Tevékenységek Orvosi Szótárának (MedDRA) 15.1-es verzióját használták. Vegye figyelembe, hogy ebben az eredménymutatóban különbség van a SAE-vel rendelkező résztvevők száma és a jelen dokumentum Nemkívánatos események szakaszában felsorolt ​​számok között. Ennek az az oka, hogy a mellékhatások szakasz xml-feltöltésében jelentett SAE-k további résztvevőket is tartalmaznak, akik a klinikai vizsgálati jelentés adatbázisának lezárása után jelentettek SAE-ket.

Azon résztvevők száma, akik antitesteket és semlegesítő antitesteket fejlesztettek ki

Elektrokemilumineszcens (ECL) immunoassay-t alkalmaztak a humán anti-humán ipilimumab antitestek (HAHA) kimutatására a szérumban. Vérmintákat vettünk minden egyes ipilimumab infúzió megkezdése előtt az 1., 4., 7., 10., 24. héten, valamint a kezelés végén. Azokat a résztvevőket, akik a kezelés során HAHA-pozitívak voltak, ezután neutralizáló antitestek jelenlétére tesztelték.

Átlagos változás a kiindulási értékhez képest az ülő szisztolés és diasztolés vérnyomásban – minden kezelt résztvevő az adatok határértékéig

A szisztolés és diasztolés vérnyomást higanymilliméterben (Hgmm) mértük, és a résztvevő 5 perces ülése után határoztuk meg. Az életjel méréseket a szűréskor (alapvonal), az 1., 4., 7., 10., 12., 24. héten, majd ezt követően 12 hetente gyűjtöttük a fenntartó fázisban, valamint a kezelés végén. Az alábbiakban az indukciós periódus végén, a fenntartó időszak 36. hetében és a kezelés végén, a 2010. júliusi adatok határértékéig az infúzió befejezése után egy órával a kiindulási vérnyomás változását mutatjuk be.

Átlagos változás a kiindulási értékhez képest az ülő pulzusban – minden kezelt résztvevő az adatlezárásig

A pulzusszámot percenkénti ütésben (bpm) mérték, és azután kaptuk meg, hogy a résztvevő 5 percig ült. Az életjel méréseket a szűréskor (alapvonal), az 1., 4., 7., 10., 12., 24. héten, majd ezt követően 12 hetente gyűjtöttük a fenntartó fázisban, valamint a kezelés végén. Az alábbiakban az indukciós periódus végén, a fenntartó időszak 36. hetében és a kezelés végén, a 2010. júliusi adatok határértékéig az infúzió befejezése után egy órával a kiindulási vérnyomás változását mutatjuk be.

Azon résztvevők száma, akik 2 fokozattal vagy nagyobb mértékben eltolódtak az alapvonaltól (romlás) a hematológiai laboratóriumi biztonsági vizsgálatokon – minden kezelt résztvevő

Common Terminology Criteria (CTC), 3. verzió a paraméterek értékeléséhez. Normál alsó határa (LLN); gramm per deciliter (g/dl); fokozat (GR); sejt per mikroliter (c/µL). Hemoglobin Gr 1: <LLN - 10,0 g/dl, Gr 2: <10,0 - 8,0 g/dl, Gr 3: <8,0 - 6,5 g/dl, Gr 4: <6,5 g/dl. Abszolút neutrofil (ANC) és ANC plusz sávok: Gr 1:<LLN-1,5*10^3 c/µL, Gr 2:<1,5-1,0*10^3 c/µL, Gr 3:<1,0-0,5*10^ 3 c/µl, Gr 4:<0,5*10^3 c/µl. Thrombocytaszám Gr 1:LLN-75,0*10^9 c/L, Gr 2:<75,0-50,0*10^9 c/L, Gr 3:<50,0-25,0*10^9 c/L, Gr 4:< 25,0-10^9 c/l. Limfociták Gr 1: <1,5-0,8 *10^3 c/µL, Gr 2 <0,8-0,5 *10^3 c/µL, Gr 3: <0,5-0,2 *10^3 c/µL, Gr 4: <0,2 *10^3 c/µl. Leukociták Gr 1: <LLN-3,0 *10^3 c/µl, Gr 2; <3,0-2,0 *10^3 c/µL, Gr 3: <2,0-1,0 *10^3 c/µL, Gr 4: <1,0*10^3 c/µL. Az alaphelyzet a szűrés vagy az 1. nap, az adagolás előtt.

Azon résztvevők száma, akik 2 fokozattal vagy nagyobb mértékben eltolódtak az alapvonaltól (rosszabbodás) a kémiai laboratóriumi biztonsági teszteken (nem elektrolit) – minden kezelt résztvevő

Alanin transzamináz (ALT); aszpartát-aminotranszferáz (AST); alkalikus foszfatáz (ALP); felső határérték (ULN). ALT Gr 1:>1,0-2,5*ULN; Gr 2: >2,5-5,0*ULN; Gr 3: >5,0-20,0*ULN; Gr 4: >20,0*ULN. AST Gr 1: >1,0-2,5*ULN; Gr 2: >2,5-5,0*ULN; Gr 3: >5,0-20,0*ULN; Gr 4: >20,0*ULN. Összes bilirubin Gr 1: >1,0-1,5*ULN; Gr 2: >1,5-3,0*ULN; Gr 3: >3,0-10..0*ULN; Gr 4: >10,0,0*ULN. ALP (U/L) Gr1:>1,0–2,5*ULN, Gr2:>2,5–5,0*ULN, Gr3:>5,0–20,0*ULN, Gr4:>20,0*ULN. Albumin (alacsony) Gr 1: <LLN-3 g/dl; Gr 2: <3,0-2,0 g/l; Gr 3: < 2 g/dl. Kreatinin Gr 1: >1 - 1,5*ULN; Gr 2: >1,5-3,0*ULN; Gr 3: >3,0-6,0*ULN; Gr 4: >6,0*ULN. Lipáz (U/L) Gr 1: 1,0-1,5*ULN; Gr 2: >1,5-2,0*ULN; Gr 3: 2,0-5; Gr 4: >5*ULN. Amiláz (U/L) Gr 1: >ULN - 1,5*ULN; 2. fokozat >1,5–2,0*ULN, 3. fokozat >2,0–5,0*ULN, 4. fokozat >5,0*ULN. A kiindulási állapot szűrés volt, vagy az 1. nap, a gyógyszer első adagja előtt.

Azon résztvevők száma, akik 2 fokozattal vagy nagyobb mértékben eltolódtak az alapvonaltól (romlás) az elektrolit-laboratóriumi biztonsági teszteken – minden kezelt résztvevő

Nátrium magas (H) Gr 1:>ULN - 150; Gr 2: >150-155; Gr 3: >155-160; Gr 4: >160 mmol/l; Nátrium alacsony(L) Gr 1:<LLN - 130; Gr 3: <130 - 120; Gr 4: <120 mmol/L. Kálium (H) Gr 1: >ULN - 5,5; Gr 2: >5,5-6,0; Gr 3: > 6,0 - 7,0; Gr 4: >7,0 mmol/l; Kálium (L) Gr 1: <LLN - 3,0; Gr 2: <LLN - 3,0; Gr 3: < 3,0 - 2,5; Gr 4: <2,5 mmol/L. Bikarbonát Gr1: 16-<LLN, Gr2: 11-16, Gr3, 8-11, Gr4: <8 milliekvivalens literenként (mEq/L). Foszfor Gr 1: 2,5 - <LLN, Gr2 2,0-<2,5, Gr3: 1,0-<2,0, Gr4: <1,0. Kalcium (L) Gr 1: <LLN - 8,0; Gr2: 7,0 - 8,0; Gr3: 6,0-7,0; Gr 4: <6,0 mg/dl; kalcium (H) Gr1:>ULN - 11,5, Gr2:> 11,5 - 12,5, Gr3: 12,5 - 13,5, Gr4: >13,5. A kiindulási állapot a szűrés vagy az 1. nap, a gyógyszer első adagja előtt.