己酮可可碱和血管紧张素受体阻滞剂对慢性肾脏病 (CKD) 的肾脏保护作用 (CKD)

本研究是一项多中心安慰剂对照的双盲随机临床试验。 设计方案如图 1 所示。 （见下文）。 在筛选时，所有未使用过己酮可可碱的参与者必须每天接受血管紧张素受体阻滞剂 (ARB) 治疗不少于 8 周，并且肾功能稳定且在前 8 周内血清肌酐升高 < 25%。 对于服用最大剂量血管紧张素受体阻滞剂 (ARB) 超过 8 周的患者，将在招​​募后开始随机分组。 对于服用次最大量、固定剂量的血管紧张素受体阻滞剂 (ARB) ≥ 8 周且 BP（血压）良好，即≤ 130/80 mmHg 的患者，也可以在招募后开始随机化。 然而，对于服用次最大剂量的血管紧张素受体阻滞剂 (ARB) 且血压不理想，即 >130/80 mmHg 的患者，可以招募患者，但在血管紧张素受体阻滞剂 (ARB) 的剂量固定 ≥ 8 周，或最大剂量的血管紧张素受体阻滞剂 (ARB) 已给药 ≥ 8 周。招募的 CKD（慢性肾病）患者将随机接受己酮可可碱（400 毫克，每天一次或两次）或安慰剂（一种片剂每天一次或两次）。 3 期 CKD 患者（估计 GFR，eGFR30-59.9ml/min/1.73 m2）将接受每天两次己酮可可碱一片（400 毫克），或每天两次每次一片安慰剂。如果患者仍然不能耐受潜在的副作用，他们可以自愿退出研究。 患有 4 期 CKD（估计肾小球滤过率，eGFR15-29ml/min/1.73 m2）的患者将接受每天一次己酮可可碱一片（400 毫克），或每天一次安慰剂一片。 对试验药物产生潜在副作用（厌食、上腹胀满、头晕和头痛）的患者，他们可以自愿退出研究。 如果患者的 SBP（收缩压）>130 mmHg 和/或 DBP（舒张压）>80 mmHg，则需要调整其他降压药物。 但是，研究期间不允许使用以下药物： ACE（血管紧张素转化酶）抑制剂；磷酸二酯酶抑制剂（己酮可可碱除外）；直接血管扩张剂（如肼屈嗪和米诺地尔），因为它们可以减缓蛋白尿的减少，以及慢性免疫抑制或非甾体抗炎药 (NSAID) 治疗。

随机化是通过 CKD（慢性肾病）阶段和糖尿病/非糖尿病状态的分层来完成的。 CKD 包括第 3 期（估计 GFR，eGFR30-59.9ml/min/1.73 m2）和第 4 期（估计肾小球滤过率，eGFR15-29ml/min/1.73 m2）。 根据最新指南（NICE 临床指南 73），CKD 3 期进一步分为 3A（估计肾小球滤过率，eGFR45-59ml/min/1.73 m2）和 3B（估计肾小球滤过率，eGFR30-44ml/min/1.73 m2） ，慢性肾脏病，2008 年 9 月）将在每个层中实施混合块大小 6、8 和 10 的双臂随机排列块随机化。 每家参与医院都将采取双盲措施。 并且，将付出额外的努力来避免试验期间的不合规、数据丢失和失访。 患者的肾功能将通过 Cockcroft-Gault 和简化的 MDRD（肾脏疾病饮食调整）公式计算。 所有血液和尿液分析将由 NTUH（国立台湾大学医院）检验医学系进行。 在随机化之前和之后每年收集血清和尿液样本，并将标本分配并储存在-70°C。 促纤维化或炎症标志物，如 TNF-α、MCP-1、TGF-β1、胶原 III（III 型前胶原的氨基末端前肽）和 IV 的血清和尿液水平，以及纤连蛋白、尿液 NAG，以及血清纤维蛋白原和高敏 CRP 将使用市售试剂盒进行测量。 还将分析 MCP-1 和 fractalkine 受体的遗传多态性，以评估它们与肾脏结果的关联。