JCAR014 和 Durvalumab 治疗复发或难治性 B 细胞非霍奇金淋巴瘤患者
JCAR014 的 1b 期研究，自体 T 细胞经过改造以表达 CD19 特异性嵌合抗原受体，与 Durvalumab (MEDI4736) 联合治疗复发/难治性 B 细胞非霍奇金淋巴瘤
研究概览
地位
条件
详细说明
主要目标：
I. 评估 JCAR014 与 durvalumab 联合治疗复发/难治性 (R/R) B 细胞非霍奇金淋巴瘤 (NHL) 成年患者的安全性。
二。 确定 durvalumab 与 JCAR014 联合使用的最大耐受剂量 (MTD)。
三、 表征 JCAR014 的药代动力学 (PK) 特征。
次要目标：
I. 评估 JCAR014 与 durvalumab 联合治疗 R/R B 细胞 NHL 的抗肿瘤活性。
二。 评估接受 JCAR014 联合 durvalumab 治疗的患者的反应持续时间 (DOR)、无进展生存期 (PFS) 和总生存期 (OS)。
三、 表征 durvalumab 的 PK 概况。 四、 评估 JCAR014 和 durvalumab 的免疫原性。
探索目标：
I. 评估 JCAR014 和 durvalumab 在血液和肿瘤内的药效学作用。
大纲：这是一项 durvalumab 与单一固定剂量 JCAR014 一起给药的剂量递增研究。 患者被分配到 2 个治疗组中的 1 个，列为下面的第 1 组和第 2 组。
淋巴细胞清除化疗：所有患者大约从第-5 天或第-4 天开始接受环磷酰胺和氟达拉滨静脉注射(IV) 治疗3 天。
第 I 组：患者在第 0 天接受 JCAR014 IV 超过 20-30 分钟，并在第 21 天接受 durvalumab IV 超过 60 分钟（最早可能在第 7 天发生），然后在没有疾病进展的情况下每 4 周一次，最多 10 剂或不可接受的毒性。
第 II 组：患者在第 -1 天接受超过 60 分钟的 durvalumab IV，在第 0 天接受超过 20-30 分钟的 JCAR014 IV，然后在没有疾病进展或不可接受的毒性的情况下，每 4 周接受多达 10 次额外剂量的 durvalumab。
完成研究治疗后，患者每 30 天接受一次随访，持续 30 个月，每 3 个月一次，持续 12 个月，然后定期随访至少 15 年。
研究类型
注册 (实际的)
阶段
- 阶段1
联系人和位置
学习地点
-
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Washington
-
Seattle、Washington、美国、98109
- Fred Hutch/University of Washington Cancer Consortium
-
-
参与标准
资格标准
适合学习的年龄
接受健康志愿者
有资格学习的性别
描述
纳入标准：
筛选的纳入标准：
复发或难治性弥漫性大 B 细胞淋巴瘤 (DLBCL)，未另行说明 (NOS)；具有 MYC 和 BCL2 和/或 BCL6 重排的高级别 B 细胞淋巴瘤；原发性纵隔 B 细胞淋巴瘤 (PMBCL)；或 DLBCL 从惰性组织学转变为具有以下之一的：
- 一线化学免疫治疗后疾病持续存在
- 一线化学免疫治疗后复发且不符合自体造血干细胞移植 (HCT) 条件
- 至少两线治疗后或自体 HCT 后疾病复发或持续存在
- 理解和提供知情同意的能力
白细胞去除术和治疗前评估的纳入标准：
- 适用于白细胞去除术和 T 细胞收集的筛选评估
- 任何先前或当前肿瘤标本上 CD19 表达的证据或基于疾病组织学的 CD19 表达的可能性很高
淋巴细胞清除化疗、JCAR014 和 DURVALUMAB 的纳入标准：
- 成功收集用于 JCAR014 制造的 T 细胞
- 任何先前或当前肿瘤活检的 CD19 表达记录
- 组织学内部审查
- 可检测的正电子发射断层扫描 (PET) 阳性疾病
- Karnofsky 性能状态 >= 60%
- 经研究者评估具有足够的骨髓功能以接受淋巴细胞清除性预处理化疗
- 血清肌酐 < 1.5 x 年龄调整后的正常上限 (ULN)
- 丙氨酸转氨酶 (ALT) 和天冬氨酸转氨酶 (AST) < 3 x ULN 和总胆红素 =< 2 x ULN
- 足够的肺功能，定义为不良事件通用术语标准 (CTCAE) 等级 =< 1 呼吸困难和氧饱和度 (SaO2) >= 92% 室内空气；根据病史和体格检查确定有临床显着肺功能障碍的患者应进行肺功能测试，并且第一秒用力呼气容积 (FEV1) >= 预测值的 50% 或肺一氧化碳弥散量 ( DLCO；修正） >= 预测值的 40%
- 足够的心脏功能，定义为通过超声心动图 (ECHO) 或多摄取门控采集 (MUGA) 评估的左心室射血分数 (LVEF) >= 35%
- 具有生育潜力的女性（定义为生理上能够怀孕的所有女性）必须同意在研究治疗的最后一剂（durvalumab 或 JCAR014）后的 90 天内使用合适的避孕方法
- 具有生殖潜能伴侣的男性必须同意在最后一次研究治疗（durvalumab 或 JCAR014）后 90 天内使用有效的屏障避孕方法
排除标准：
筛选排除标准：
- 已知活动性中枢神经系统 (CNS) 受恶性肿瘤影响的受试者；如果治疗在入组前至少 3 个月完成并且重复成像没有疾病或稳定异常的证据
- 在白细胞分离术前 4 天内计划使用皮质类固醇（> 10 毫克/天泼尼松或等效物）或其他全身免疫抑制；允许局部和/或吸入类固醇
- 先前接受过任何 CD19 CAR T 细胞疗法
- 既往异基因 HCT
- 已知的活动性乙型肝炎、丙型肝炎或人类免疫缺陷病毒 (HIV) 感染
- 孕妇或哺乳期妇女
- 已知的白细胞去除术、JCAR014 或 durvalumab 治疗的排除标准
白细胞去除术和治疗前评估的排除标准：
- 已知活动性中枢神经系统 (CNS) 受恶性肿瘤影响的受试者；如果治疗在入组前至少 3 个月完成并且重复成像没有疾病或稳定异常的证据
- 先前使用程序性细胞死亡 (PD)-1、PD-配体 (L)1、细胞毒性 T 淋巴细胞相关蛋白 4 (CTLA 4) 靶向治疗或肿瘤坏死因子受体超家族 (TNFRSF) 激动剂（包括 CD134 (OX40)）进行治疗， CD27、CD137 (4-1BB) 和 CD357（糖皮质激素诱导的肿瘤坏死因子受体家族相关蛋白 [GITR]）
活动性或既往记录的自身免疫性或炎症性疾病（包括炎症性肠病 [例如，溃疡性结肠炎、克罗恩病]、乳糜泻或其他与腹泻相关的严重慢性胃肠道疾病；自身免疫性血管炎；系统性红斑狼疮；韦格纳综合征 [肉芽肿性多血管炎] ；重症肌无力；格雷夫斯氏病；类风湿性关节炎、垂体炎、葡萄膜炎等）在计划开始治疗前 3 年内；以下是该标准的例外情况：
- 白癜风
- 脱发
- 甲状腺功能减退症（例如，桥本综合征后）在激素替代治疗后稳定
- 牛皮癣不需要全身治疗
- 主要研究者（PI）认为严重恶化风险低的其他情况
- 在过去 6 个月内有以下任何一种心血管疾病的病史：纽约心脏协会 (NYHA) 定义的 III 级或 IV 级心力衰竭、心脏血管成形术或支架置入术、心肌梗塞或不稳定型心绞痛； PI 或指定人员认为是淋巴细胞清除化疗、JCAR014 输注或 durvalumab 输注禁忌症的其他具有临床意义的心脏病史也被排除在外
- 临床相关中枢神经系统病变的病史或存在，例如癫痫、癫痫发作、轻瘫、失语症、中风、严重脑损伤、痴呆、帕金森病、小脑疾病或精神病； PI 或指定人员认为其他器质性脑综合征的病史是淋巴细胞清除化疗、JCAR014 输注或 durvalumab 输注的禁忌症
- 实体器官移植史
淋巴细胞清除化疗、JCAR014 和 DURVALUMAB 的排除标准：
- 对于淋巴细胞清除化疗、JCAR014 和 durvalumab：已知恶性肿瘤活动性中枢神经系统受累的受试者；如果治疗在入组前至少 3 个月完成并且重复成像没有疾病或稳定异常的证据
- 不受控制的感染
- 在第一次服用 durvalumab 之前 28 天内接受减毒活疫苗（注意：入组患者在研究期间和最后一次服用 durvalumab 后 180 天内不应接种活疫苗）
- JCAR014 输注前 72 小时内不允许计划使用皮质类固醇（> 10 mg/天泼尼松或等效物）或其他全身性免疫抑制；允许局部和/或吸入类固醇。
学习计划
研究是如何设计的？
设计细节
- 主要用途：治疗
- 分配：非随机化
- 介入模型：顺序分配
- 屏蔽：无（打开标签）
武器和干预
参与者组/臂 |
干预/治疗 |
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实验性的：I 组（JCAR014，durvalumab）早期 - 剂量水平 2
患者在第 0 天接受 JCAR014 IV 超过 20-30 分钟，在第 21 天接受 durvalumab IV 超过 60 分钟（最早可能在第 7 天发生），然后在没有疾病进展或不可接受的毒性的情况下每 4 周一次，最多 10 剂。 第 1 组 - 早期：在 JCAR014 后不早于 7 天开始使用 durvalumab。 第 1 组剂量水平 2 为 750 mg Durvalumab，高达 2 x 106/kg CAR T 细胞 |
鉴于IV
其他名称：
鉴于IV
其他名称：
鉴于IV
其他名称：
鉴于IV
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实验性的：I 组（JCAR014，durvalumab）延迟剂量水平 1
患者在第 0 天接受 JCAR014 IV 超过 20-30 分钟，在第 21 天接受 durvalumab IV 超过 60 分钟（最早可能在第 7 天发生），然后在没有疾病进展或不可接受的毒性的情况下每 4 周一次，最多 10 剂。 第 1 组 - 晚期：在 JCAR014 后不早于 21 天开始使用 durvalumab 第 1 组剂量水平 1 为 225 mg Durvalumab，高达 2 x 106/kg CAR T 细胞 . |
鉴于IV
其他名称：
鉴于IV
其他名称：
鉴于IV
其他名称：
鉴于IV
其他名称：
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实验性的：I 组（JCAR014，durvalumab）晚期 - 剂量水平 2
患者在第 0 天接受 JCAR014 IV 超过 20-30 分钟，在第 21 天接受 durvalumab IV 超过 60 分钟（最早可能在第 7 天发生），然后在没有疾病进展或不可接受的毒性的情况下每 4 周一次，最多 10 剂。 第 1 组 - 晚期：在 JCAR014 后不早于 21 天开始使用 durvalumab 第 1 组剂量水平 2 为 750 mg Durvalumab，高达 2 x 106/kg CAR T 细胞 |
鉴于IV
其他名称：
鉴于IV
其他名称：
鉴于IV
其他名称：
鉴于IV
其他名称：
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实验性的：II 组（durvalumab，JCAR014）- 剂量水平 1
患者在第 -1 天接受超过 60 分钟的 durvalumab IV，在第 0 天接受 JCAR014 IV 超过 20-30 分钟，然后在没有疾病进展或不可接受的毒性的情况下，每 4 周接受多达 10 次额外剂量的 durvalumab。 第 2 组剂量水平 1 为 7.5 mg Durvalumab，高达 2 x 106/kg CAR T 细胞 |
鉴于IV
其他名称：
鉴于IV
其他名称：
鉴于IV
其他名称：
鉴于IV
其他名称：
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实验性的：II 组（durvalumab，JCAR014）- 剂量水平 2
患者在第 -1 天接受超过 60 分钟的 durvalumab IV，在第 0 天接受 JCAR014 IV 超过 20-30 分钟，然后在没有疾病进展或不可接受的毒性的情况下，每 4 周接受多达 10 次额外剂量的 durvalumab。 第 2 组剂量水平 2 为 22.5 mg Durvalumab，高达 2 x 106/kg CAR T 细胞 |
鉴于IV
其他名称：
鉴于IV
其他名称：
鉴于IV
其他名称：
鉴于IV
其他名称：
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实验性的：II 组（durvalumab，JCAR014）- 剂量水平 3
患者在第 -1 天接受超过 60 分钟的 durvalumab IV，在第 0 天接受 JCAR014 IV 超过 20-30 分钟，然后在没有疾病进展或不可接受的毒性的情况下，每 4 周接受多达 10 次额外剂量的 durvalumab。 第 2 组剂量水平 3 为 75 mg Durvalumab，高达 2 x 106/kg CAR T 细胞 |
鉴于IV
其他名称：
鉴于IV
其他名称：
鉴于IV
其他名称：
鉴于IV
其他名称：
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实验性的：II 组（durvalumab，JCAR014）- 剂量水平 4
患者在第 -1 天接受超过 60 分钟的 durvalumab IV，在第 0 天接受 JCAR014 IV 超过 20-30 分钟，然后在没有疾病进展或不可接受的毒性的情况下，每 4 周接受多达 10 次额外剂量的 durvalumab。 第 2 组剂量水平 4 为 225 mg Durvalumab，高达 2 x 106/kg CAR T 细胞 |
鉴于IV
其他名称：
鉴于IV
其他名称：
鉴于IV
其他名称：
鉴于IV
其他名称：
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实验性的：II 组（durvalumab，JCAR014）- 剂量水平 5
患者在第 -1 天接受超过 60 分钟的 durvalumab IV，在第 0 天接受 JCAR014 IV 超过 20-30 分钟，然后在没有疾病进展或不可接受的毒性的情况下，每 4 周接受多达 10 次额外剂量的 durvalumab。 第 2 组剂量水平 5 为 750 mg Durvalumab，高达 2 x 106/kg CAR T 细胞 |
鉴于IV
其他名称：
鉴于IV
其他名称：
鉴于IV
其他名称：
鉴于IV
其他名称：
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研究衡量的是什么？
主要结果指标
结果测量 |
措施说明 |
大体时间 |
|---|---|---|
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经历过不良事件的参与者人数
大体时间：最后一次输注 Durvalumab 后 28 天，最多 1 年
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使用 National Cancer Institute Common Terminology Criteria for Adverse Events 4.03 版对毒性进行分级。
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最后一次输注 Durvalumab 后 28 天，最多 1 年
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剂量限制毒性 (DLT) 率
大体时间：首次输注 Durvalumab 后 28 天（第 1 组参与者）或 JCAR 输注后 28 天（第 2 组参与者）
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将基于可评估的剂量限制毒性分析集进行总结。
最大耐受剂量的目标毒性率为 30%。
结果将报告为每组经历 DLT 的患者数量。
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首次输注 Durvalumab 后 28 天（第 1 组参与者）或 JCAR 输注后 28 天（第 2 组参与者）
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研究中给予的最高治疗剂量
大体时间：28天
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将结果报告为我们在研究中达到的最大 durvalumab 剂量。
输注后对患者进行 28 天的剂量限制性毒性监测。
DLT 率用于确定剂量递增。
该研究在达到最大耐受剂量之前终止。
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28天
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流式细胞术的最大 JCAR014 Cmax
大体时间：长达 12 个月
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绝对 CD4+ 和 CD8+ CAR-T 细胞计数是通过将活的 CD45+ 淋巴细胞前向/侧向散射门中的 CD3+CD4+CD8-EGFRt+ 和 CD3+CD4-CD8+EGFRt+ 事件的百分比分别乘以绝对淋巴细胞计数来确定的同一天进行。
不包括第 2 组剂量水平 5 中的 1 名患者，他们接受了不符合规格的 JCAR014 产品。
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长达 12 个月
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通过流式细胞术测定 JCAR014 的曲线下面积 (AUC)
大体时间：长达 28 天
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绝对 CD4+ 和 CD8+ CAR-T 细胞计数是通过将活的 CD45+ 淋巴细胞前向/侧向散射门中的 CD3+CD4+CD8-EGFRt+ 和 CD3+CD4-CD8+EGFRt+ 事件的百分比分别乘以绝对淋巴细胞计数来确定的同一天进行。
在 CAR-T 细胞输注后大约第 0、3、7、10、14、21 和 28 天对受试者进行样本分析，以生成第 0 天到第 28 天的 AUC。
通过使用梯形规则计算算法计算时间点之间流式细胞术和 qPCR 的 CAR T 细胞计数曲线下面积。
不包括第 2 组剂量水平 5 中的 1 名患者，他们接受了不符合规格的 JCAR014 产品。
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长达 28 天
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通过定量聚合酶链反应 (qPCR) 分析血液中的最大 JCAR014 Cmax
大体时间：长达 12 个月
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利用定量聚合酶链反应（qPCR）检测整合的Flap-EF1⍺序列，确定血液中CAR转基因拷贝数/μg DNA，检测下限为10个转基因拷贝/μg DNA .
不包括第 2 组剂量水平 5 中的 1 名患者，他们接受了不符合规格的 JCAR014 产品。
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长达 12 个月
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通过 qPCR 分析的 JCAR014 细胞的 AUC
大体时间：长达 28 天
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利用定量聚合酶链反应（qPCR）检测整合的Flap-EF1⍺序列，确定血液中CAR转基因拷贝数/μg DNA，检测下限为10个转基因拷贝/μg DNA .
受试者在 CAR-T 细胞输注后大约第 0、3、7、10、14、21 和 28 天对样本进行分析，以生成第 0 天到第 28 天的 AUC。CAR T 细胞计数曲线下的面积（按流量）通过使用梯形规则计算算法计算时间点之间的细胞计数和 qPCR。
不包括第 2 组剂量水平 5 中的 1 名患者，他们接受了不符合规格的 JCAR014 产品。
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长达 28 天
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通过 qPCR 分析检测血液中 JCAR014 丢失的时间
大体时间：长达 12 个月，+/- 30 天
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利用定量聚合酶链反应（qPCR）检测整合的Flap-EF1⍺序列，确定血液中CAR转基因拷贝数/μg DNA，检测下限为10个转基因拷贝/μg DNA .
不包括第 2 组剂量水平 5 中的 1 名患者，他们接受了不符合规格的 JCAR014 产品。
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长达 12 个月，+/- 30 天
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次要结果测量
结果测量 |
措施说明 |
大体时间 |
|---|---|---|
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研究者使用卢加诺标准评估的完全缓解率 (CR)
大体时间：长达 1 年
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该结果是研究者使用卢加诺标准评估获得完全缓解 (CR) 最佳反应的参与者的计数。
第 1 组早期剂量水平 2 中的 1 名患者无法分析结果，因为他们在第一次反应评估之前就已经死亡。
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长达 1 年
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研究者使用卢加诺标准评估的部分反应率 (PR)
大体时间：长达 1 年
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该结果是研究者使用卢加诺标准评估获得部分反应 (PR) 最佳反应的参与者的计数。
第 1 组早期剂量水平 2 中的 1 名患者无法分析结果，因为他们在第一次反应评估之前就已经死亡。
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长达 1 年
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研究者使用卢加诺标准评估的客观反应率
大体时间：长达 1 年
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ORR，定义为具有完全响应或部分响应的最佳响应的参与者计数。
第 1 组早期剂量水平 2 中的 1 名患者无法分析结果，因为他们在第一次反应评估之前就已经死亡。
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长达 1 年
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反应持续时间
大体时间：从第一次反应到进展性疾病或死亡，评估长达 1 年
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反应持续时间将是治疗患者从第一次反应评估到进展或死亡的平均天数。
分析的总数将是进展或死亡的患者，不包括未进展或死亡的患者。第 1 组早期剂量水平 2 中的 1 名患者无法分析结果，因为他们在第一次反应评估之前就已经死亡。
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从第一次反应到进展性疾病或死亡，评估长达 1 年
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无进展生存期
大体时间：从首次研究治疗之日到疾病进展或死亡，评估长达 1 年
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结果将报告为在研究期间未取得进展且未死亡的人数。
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从首次研究治疗之日到疾病进展或死亡，评估长达 1 年
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总生存期
大体时间：从第一次研究治疗的日期到死亡，评估长达 1 年
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结果将报告为在研究期间幸存的参与者人数。
生存评估长达 1 年。
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从第一次研究治疗的日期到死亡，评估长达 1 年
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其他结果措施
结果测量 |
措施说明 |
大体时间 |
|---|---|---|
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循环中的 B 细胞耗竭、可溶性循环蛋白（如细胞因子和趋化因子）的概况，以及可检测的可溶性 PD-L1 水平的变化
大体时间：长达 12 个月
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长达 12 个月
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肿瘤细胞表型的变化（例如，PD-L1 的表达）和肿瘤微环境的变化（例如，嵌合抗原受体 [CAR] T 细胞的浸润）
大体时间：长达 12 个月的基线
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流式细胞术可用于血液、骨髓和脑脊液 (CSF)（如果适用）。
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长达 12 个月的基线
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内源性免疫细胞和 CAR T 细胞的表型和/或遗传概况
大体时间：长达 12 个月
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流式细胞术可用于血液、骨髓和脑脊液（如果适用）。
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长达 12 个月
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血清中 Durvalumab 的 Cmax
大体时间：长达 12 个月
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长达 12 个月
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血清中 Durvalumab 的 AUC
大体时间：长达 12 个月
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长达 12 个月
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Durvalumab 在血清中的清除率
大体时间：长达 12 个月
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长达 12 个月
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Durvalumab 在血清中的终末半衰期
大体时间：长达 12 个月
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长达 12 个月
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对 JCAR014 的抗体和细胞免疫反应
大体时间：长达 12 个月
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对于 JCAR014 连续两次检测阴性或已恢复内源性 B 细胞的患者，将考虑对 JCAR014 的细胞免疫反应。
将通过评估患者外周 T 细胞对 JCAR014 的反应性来评估细胞对 JCAR014 的反应。
将收集外周血用于这些研究。
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长达 12 个月
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针对 Durvalumab 的抗药抗体
大体时间：长达 12 个月
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将在血清样本中使用经过验证的免疫测定法进行评估。
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长达 12 个月
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合作者和调查者
调查人员
- 首席研究员：Jordan Gauthier、Fred Hutch/University of Washington Cancer Consortium
出版物和有用的链接
研究记录日期
研究主要日期
学习开始 (实际的)
初级完成 (实际的)
研究完成 (实际的)
研究注册日期
首次提交
首先提交符合 QC 标准的
首次发布 (估计)
研究记录更新
最后更新发布 (实际的)
上次提交的符合 QC 标准的更新
最后验证
更多信息
与本研究相关的术语
其他相关的 MeSH 术语
其他研究编号
- 9457 (Fred Hutch/University of Washington Cancer Consortium)
- P30CA015704 (美国 NIH 拨款/合同)
- R01CA136551 (美国 NIH 拨款/合同)
- NCI-2015-02286 (注册表标识符：CTRP (Clinical Trial Reporting Program))
- RG6616001 (其他标识符：Fred Hutch/University of Washington Cancer Consortium)
药物和器械信息、研究文件
研究美国 FDA 监管的药品
研究美国 FDA 监管的设备产品
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度伐单抗的临床试验
-
MedImmune LLC完全的
-
Assistance Publique - Hôpitaux de ParisAstraZeneca招聘中
-
Yonsei UniversitySamsung Medical Center; AstraZeneca; Seoul National University Hospital; Korean Gynecologic Oncology... 和其他合作者招聘中
-
Institut Cancerologie de l'OuestAstraZeneca主动，不招人
-
ADC Therapeutics S.A.终止滤泡性淋巴瘤 | 弥漫性大 B 细胞淋巴瘤 | 套细胞淋巴瘤西班牙, 美国