HLX10联合HLX04治疗晚期肝细胞癌（HCC）患者的临床研究

纳入标准：

• 允许符合以下所有标准的受试者参加本研究：

  • 自愿参加临床研究；充分理解和理解本研究并签署知情同意书（ICF）；愿意遵守并能够完成所有试验程序。
  • 签署ICF的年龄≥18岁且≤75岁。
  • 经组织病理学或细胞学诊断为晚期肝细胞癌（HCC），或临床诊断符合美国肝病协会（AASLD）肝细胞癌标准的受试者。
  • arm A、B 经过至少一种晚期肝细胞癌的标准一线全身治疗后失败或无法耐受的毒性。之前的标准一线全身治疗包括索拉非尼、瑞伐替尼和奥沙利铂为基础的化学疗法。
  • 手臂 D 从未使用过全身治疗
  • 巴塞罗那临床肝癌 (BCLC)（附录 I）C 期；不适合局部区域治疗的 BCLC B 期患者也可入组。
  • IRRC 根据 RECIST v1.1（附录 ii）评估的至少一个可测量病灶尚未针对该病灶进行局部治疗（例如放疗、射频消融、TACE、超声聚焦刀等）。
  • 既往系统治疗结束必须在本研究首次用药后≥2周，治疗相关AE应恢复至ci-CTCAE≤1级（脱发除外）。
  • 研究药物首次给药前7天内的Child-pugh肝功能评分（附录iii）：A级和良好B级（≤7分）。
  • 首次服用研究药物前 7 天的 ECOG 身体机能评分（附录 iv）为 0 或 1。
  • 预期生存期≥ 12 周。
  • HBsAg（-）和HBcAb（-）的受试者入组；如果HBsAg（+）或HBcAb（+），hbv-dna必须≤500 IU/mL才能入组，hbv升高者-dna 必须同意接受核苷类抗乙型肝炎病毒治疗。HCV 抗体 (-) 或 hcv-rna 为阴性的受试者被录取。如果 hcv-rna 为阳性，受试者必须具有 ALT 和 AST ≤ 3×ULN 才能入组。应排除合并感染乙型和丙型肝炎的受试者。
  • 主要器官功能正常并符合以下标准（本研究首次给药前14天内未接受输血、白蛋白、重组人凝血酶原或集落刺激因子（CSF）治疗）
  • 女性受试者必须满足：

绝经（定义为至少 1 年没有月经并且除绝经外没有其他已知原因），或手术绝育（切除卵巢和/或子宫），或具有生育能力，但必须满足：血清妊娠试验必须首次给药前 7 天内为阴性，并且同意年失败率 < 1% 的避孕或禁欲（避免异性性交）（从签署知情同意书到试验药物结束时间至少 120 天）治疗（年失败率<1%的避孕方法包括双侧输卵管结扎术、男性绝育技术、正确使用能抑制排卵的激素避孕药、释放激素的宫内节育器和含铜宫内节育器），不要母乳喂养。

• 男性受试者必须满足：同意禁欲（避免异性性交）或避孕措施，规则如下：配偶或伴侣已怀孕为育龄妇女，男性受试者必须在实验结束时服药期间及用药时间 治疗后至少 120 天，保持禁欲或使用避孕套避孕，以防止药物在胚胎中暴露。考虑到。定期禁欲（例如，日历日、排卵期、基础体温或排卵后方法）和射精不是可接受的避孕方法。

排除标准：

• 符合以下任何一项标准的受试者不允许参加本研究：

  • 肝胆管细胞癌、混合细胞癌或成纤维细胞层细胞癌是已知的。
  • 首次服用研究药物前 5 年内患有其他活动性恶性肿瘤。可治愈的局限性肿瘤，如皮肤基底细胞癌、皮肤鳞状细胞癌、浅表性膀胱癌、前列腺原位癌、宫颈癌原位癌和乳腺原位癌可归入该组。
  • 准备接受或已经接受器官或骨髓移植的人。
  • 经适当干预后，无法控制的胸腔积液、心包积液或腹水仍需经常引流（每月一次或更频繁）。

  • 有症状、未经治疗或进行性中枢神经系统 (CNS) 或脑膜转移。如果满足以下所有标准，则可以入组接受 CNS 病变治疗的无症状受试者：

    1. 除了CNS，还必须有可以根据RECIST v1.1测量的病灶；
    2. 患者无颅内或脊髓出血史；
    3. 转移灶局限于小脑或幕上区域（即无中脑、脑桥、延髓或脊髓转移灶）；
    4. 在完成中枢神经系统导向治疗与开始研究和治疗之间没有进展的证据；
    5. 患者在研究治疗前 7 天内未接受立体定向放疗，在研究治疗前 14 天内未接受全脑放疗，且在研究治疗前 28 天内未接受神经外科手术切除；
    6. 患者无需持续使用糖皮质激素治疗中枢神经系统疾病，允许稳定剂量的抗惊厥治疗；
    7. 筛选时新检出CNS转移的无症状患者，在接受放疗或手术治疗后即可参加研究，无需脑部扫描结果重复筛选。
  • 半年内发生脑血管意外、心肌梗死、不稳定型心绞痛、心律失常控制不佳（其中QTc间期男性≥450ms，女性≥470ms）（QTc间期采用Fridericia公式计算）。
  • 根据纽约心脏协会（NYHA）标准（附录5）Ⅲ或Ⅳ级心功能不全或心脏颜色超标检查：LVEF、左心室射血分数<50%。
  • 有肝性脑病病史。
  • 影像显示有门静脉侵犯、下腔静脉或HCC门静脉主支（Vp4）心脏受累。门静脉主干有癌栓但对侧支血流顺畅者可入组。
  • 累及位于中央的主要气道、血管或大的纵隔肿块（距离嵴顶 < 30 毫米）。
  • 人类免疫缺陷病毒 (HIV) 感染。
  • 活动性肺结核。
  • 既往和目前患有间质性肺炎、尘肺、放射性肺炎、药物相关性肺炎和肺功能严重受损的患者，可能会干扰疑似药物相关肺毒性的检测和处理。
  • 已知活动或自身免疫性疾病或病史。
  • 研究药物在首次给药前 28 天内接受了减毒活疫苗治疗。
  • 在研究前或研究期间 14 天内需要用皮质类固醇（> 10 mg/天或等效剂量的泼尼松）或其他免疫抑制剂进行全身治疗的受试者。在没有活动性自身免疫性疾病的情况下，吸入或局部使用类固醇或肾上腺激素允许以低于 10 毫克/天的泼尼松疗效剂量进行更换。
  • 在研究药物首次给药前 14 天内，发生任何需要系统抗感染治疗的活动性感染。
  • 首次给予研究药物前 28 天内进行了大手术。 本研究中的大手术被定义为手术后至少 3 周的恢复时间才能进行本研究中治疗的手术。