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Daratumumab 加吉西他滨、地塞米松、顺铂治疗 pt R/R CD38+ PTCL-NOS、AITL 和 TFH

2022年8月1日 更新者：Fondazione Italiana Linfomi ONLUS

Daratumumab 联合吉西他滨、地塞米松和顺铂 (D-GDP) 治疗复发/难治性 CD38 阳性外周 T 细胞淋巴瘤（未另行说明）、血管免疫母细胞 T 细胞淋巴瘤患者的 II 期、开放标签、多中心试验TFH 细胞起源的淋巴瘤 (AITL) 和其他淋巴瘤

FIL_Dara-GDP 是一项 II 期、开放标签、多中心临床试验。 该临床试验的赞助商是 Fondazione Italiana Linfomi (FIL)。 主要目的是评估 4 个疗程的 D-GDP（Daratumumab 联合吉西他滨、顺铂、地塞米松）在非特指外周 T 细胞淋巴瘤 (PTCL-NOS)、血管免疫母细胞 T 细胞完全缓解方面的疗效- 细胞淋巴瘤 (AITL) 和 T 滤泡辅助细胞（TFH 细胞）起源的其他淋巴瘤在至少一种且不超过两种先前的治疗后难治性/复发。

研究概览

地位

主动，不招人

条件

干预/治疗

详细说明

这是一项开放标签、多中心、单臂、单阶段 II 期试验。 在患者签署书面知情同意书后，患者将进入筛查阶段，计划进行基线评估并同时预先确认未另行指定的外周 T 细胞淋巴瘤 (PTCL-NOS)、血管免疫母细胞性 T 细胞淋巴瘤 (AITL) 或淋巴瘤的诊断T 滤泡辅助细胞（TFH 细胞）起源的淋巴瘤和 CD38（分化簇 38）免疫组化阳性的中央评估，用于对复发性疾病进行局部诊断，或用于最近活检的活检材料难治性患者。 核心针活检被认为足以进行审查和 CD38 评估。 对于只有骨髓淋巴瘤浸润的患者，可以在中心实验室对骨髓切片进行评估。

只有确诊符合条件且 CD38 阳性肿瘤细胞百分比≥ 5% 的患者才被视为符合研究治疗条件。

治疗包括诱导阶段和维持阶段。

诱导阶段：

根据以下时间表，每 21 天 4-6 个疗程（根据第 4 周期后的反应和患者依从性）D-GDP（Daratumumab 联合吉西他滨、顺铂、地塞米松）：

  • Daratumumab 第 1 周期：8 mg/kg i.v.第 2 天和第 9 天；第 2-6 周期：16 mg/kg i.v.第 2 天和第 9 天）
  • 吉西他滨 1000 mg/sm i.v. 第 1 天和第 8 天（如果出现 3-4 级毒性，则跳过第 8 天的吉西他滨）
  • 顺铂 75 mg/sm i.v.第一天
  • 地塞米松 40 mg i.v.或 po days 1-2-3-4-9
  • 第 3 天至第 6 天和第 10 天至第 13 天的粒细胞集落刺激因子 (G-CSF)（必要时延长） 在 4 个疗程的 D-GDP（Daratumumab 联合吉西他滨、顺铂、地塞米松）后，患者完全缓解/部分缓解 (CR/PR) 和符合同种异体干细胞移植 (allo-SCT) 条件的患者将进行同种异体 SCT 巩固治疗。

否则，完全缓解 (CR) 的患者将在研究的此时进入维持阶段。

部分缓解 (PR)（不符合同种异体干细胞移植条件）或 D-GDP x 4 周期后疾病稳定 (SD) 的患者可以在维持前接受 2 个额外的 D-GDP 疗程，或者可以直接进入维持治疗，根据中心选择（基于患者状况、表现状态和反应质量）。

在 6 个诱导期疗程（诱导结束，EOI）后有反应（完全缓解/部分缓解）且符合同种异体干细胞移植 (allo-SCT) 条件的患者将接受同种异体 SCT 巩固治疗。

对诱导期（完全缓解/部分缓解）有反应且不符合同种异体干细胞移植（allo-SCT）条件的患者和诱导结束时（EOI）病情稳定（SD）的患者，将转入维持治疗阶段。

任何时候处于进行性疾病 (PD) 的患者以及任何时候出现不可接受的毒性的患者都将停止治疗。

维护阶段：

在第 4 或第 6 个周期开始后 28 天开始（或者，如果毒性等级 > 1，则在毒性得到解决后）和从 D-GDP 开始最多 24 个周期（Daratumumab 联合吉西他滨、顺铂、地塞米松）根据到以下时间表：

• Daratumumab 16 mg/kg，每 28 天单次给药

D-GDP（Daratumumab 联合吉西他滨、顺铂、地塞米松）或 daratumumab 单药治疗将在 24 个周期完成之前停止，如果出现：

  • 研究者决定通过同种异体干细胞移植巩固 D-GDP（Daratumumab 联合吉西他滨、顺铂、地塞米松）反应
  • 疾病进展
  • 不可接受的毒性
  • 撤销同意
  • 研究者确定进一步治疗不符合患者的最佳利益（例如，由于不依从性、毒性等） 将从第一项研究开始监测不良事件（“不良事件通用术语标准”，CTCAE v. 5.0） -相关程序，贯穿整个治疗、维持和研究药物治疗结束后 30 天。

安全监控和停车规则：

为了监测小群患者治疗的安全性和活性，Thall 等人的贝叶斯方法。 (1995)，将使用 Thall 和 Sung (1998) 的扩展。

在 4 个周期的 D-GDP（Daratumumab 联合吉西他滨、顺铂、地塞米松）后监测相关毒性，以确保它不高于 30% 的可接受毒性（如安全终点中定义）和监测4 个周期的 D-GDP（Daratumumab 联合吉西他滨、顺铂、地塞米松）后将进行活性评估，以确保完全缓解 (CR) 比例不低于 40%。

毒性和活性的先验概率由 beta 分布建模 [分别为 Beta (0.6,1.4) 和 Beta (0.8,1.2)]。

如果治疗比预期毒性更大或活性更低的后验概率大于 95%，则将停止招募。

主要疗效分析将在 35 名患者入组后进行。 主要疗效分析将包括在 4 个周期的 D-GDP（Daratumumab 联合吉西他滨、顺铂、地塞米松）治疗后对疗效人群的完全缓解率 (CRR) 的估计，具有 90% 置信区间（根据 1- 0.05 的双面 alpha 误差）。 要得出新疗法有希望的结论，完全缓解 (CR) 的最少患者人数为 12/35。

事件发生时间函数（总生存期 (OS) 和无进展生存期 (PFS)）将通过 Kaplan-Meier 乘积极限法进行估算。

将对主要疗效参数（完全缓解率 (CRR)）进行亚组分析，以评估达雷木单抗维持治疗的作用，并探索 CD38 表达的潜在预后作用。 将使用逻辑回归模型并展示效果（完全缓解率 (CRR)）及其 95% 置信区间 (CI)。

对于患者水平和治疗周期水平的安全性分析，将报告 CTCAE（不良事件通用术语标准（CTCAE））v.5.0 的发生率（频率和百分比）和个体不良事件强度的总结。

如果疗效和安全性终点都被认为是有希望的，则该研究的结果将支持 III 期随机试验的基本原理。

研究类型

介入性

注册 (实际的)

8

阶段

  • 阶段2

联系人和位置

本节提供了进行研究的人员的详细联系信息，以及有关进行该研究的地点的信息。

学习地点

  • 意大利
      • Bari、意大利、70124
        • IRCCS Istituto Tumori Giovanni Paolo II - U.O.C Ematologia
      • Meldola、意大利、Forlì-Cesena
        • Istituto Scientifico Romagnolo per lo Studio e la Cura dei Tumori (I.R.S.T.) - Ematologia
      • Milano、意大利、20162
        • ASST Grande Ospedale Metropolitano Niguarda - SC Ematologia
      • Palermo、意大利、90146
        • A.O. Ospedali Riuniti Villa Sofia-Cervello - Divisione di Ematologia
      • Piacenza、意大利、29121
        • Ospedale Guglielmo da Saliceto - U.O.Ematologia
      • Torino、意大利、10126
        • A.O.U. Citta della Salute e della Scienza di Torino - Ematologia Universitaria
      • Trieste、意大利、34121 Francesco
        • Trieste - Azienda Sanitaria Universitaria Giuliano Isontina (ASUGI) - SC Ematologia

参与标准

研究人员寻找符合特定描述的人，称为资格标准。这些标准的一些例子是一个人的一般健康状况或先前的治疗。

资格标准

适合学习的年龄

16年 至 68年 (成人、年长者)

接受健康志愿者

不

有资格学习的性别

全部

描述

纳入标准：

• CD38（分化簇 38）阳性 PTCL-NOS、AITL 和 2017 版世界卫生组织 (WHO) 分类中定义的 TFH 细胞起源的其他淋巴瘤的组织学记录诊断。 只有骨髓受累的患者符合条件。

注意：只有在复发活检或难治性患者的最近活检中集中评估的 CD38 阳性肿瘤细胞百分比≥ 5% 的患者才被视为符合方案研究治疗的条件。

  • 年龄 18-70 岁
  • 对先前的一种治疗方案复发或难治（自体移植作为对一线治疗的巩固不应被视为二线治疗）
  • 东部肿瘤合作组 (ECOG) 体能状态 (PS) < 2
  • 至少有一处可测量的淋巴结病变部位在基线时通过 CT 扫描确定的最长横径 ≥ 2.0 cm（仅当无法进行 CT 扫描时才允许进行 MRI）。 注意：只有骨髓受累的患者符合条件

  • 足够的血液学计数定义如下：

    • 中性粒细胞绝对计数 (ANC) > 1.0 x 109/L，除非是由于淋巴瘤累及骨髓
    • 血小板计数 > 100.000/mm3，除非是由于淋巴瘤累及骨髓

  • 足够的肾功能定义如下：

    - 肌酐清除率 ≥ 40 mL/min（Cockcroft-Gault 公式）

  • 根据当地实验室参考范围，足够的肝功能如下：

    • 天冬氨酸转氨酶 (AST) 和丙氨酸转氨酶 (ALT) ≤ 3.0 x 正常上限 (ULN)
    • 胆红素≤1.5 x 正常上限 (ULN)（除非胆红素升高是由于吉尔伯特综合征或非肝源性引起）
  • 在开始任何筛选或研究特定程序之前，受试者了解并自愿签署由独立伦理委员会 (IEC) 批准的知情同意书
  • 受试者必须能够遵守研究访问时间表和其他协议要求
  • 预期寿命≥3个月

  • 女性必须是：

    • 绝经后至少 1 年（必须至少 12 个月没有自然月经）
    • 手术绝育（进行过子宫切除术或双侧卵巢切除术、输卵管结扎术，或因其他原因无法怀孕），
    • 完全禁欲（不允许定期禁欲）或如果性活跃，则采用两种高效的节育方法（例如，处方口服避孕药、避孕针、避孕贴、宫内节育器、双屏障方法（例如：避孕套、隔膜） ，或宫颈帽，含杀精子泡沫、乳膏或凝胶，男性伴侣绝育）在当地法规允许的情况下，在进入之前，并且必须同意在整个研究过程中继续使用相同的避孕方法。 他们还必须准备好在终止治疗后至少 3 个月内继续采取避孕措施。
    • 有生育能力的女性在筛查时必须进行阴性妊娠试验
  • 男性必须同意在研究期间使用可接受的避孕方法（为他们自己或上面列出的女性伴侣）。 男性必须同意使用双重屏障避孕方法，并且在研究期间和接受最后一剂研究药物后的 3 个月内不捐献精子。

  • 男性即使通过手术绝育（即输精管切除术后的状态）也必须同意以下其中一项：

    • 在整个研究治疗期间和最后一剂研究药物后的 3 个月内采取有效的屏障避孕措施，或
    • 同意实行真正的禁欲，前提是这符合受试者的首选和通常的生活方式。 （定期禁欲[例如，女性伴侣的日历、排卵、症状热、排卵后方法]和戒断是不可接受的避孕方法）

排除标准：

  • 组织学诊断不同于 CD38 阳性 PTCL-NOS、AITL 和其他 TFH 细胞来源的淋巴瘤
  • 超过两线的先前治疗（自体干细胞移植作为巩固先前线治疗的一部分不应被视为线治疗）
  • 先前使用吉西他滨或铂类方案治疗；接受单疗程铂类课程的患者（即 DHAP）不排除
  • 先前使用单克隆抗体抗 CD38 治疗（针对分化簇 38）
  • 伴随实验治疗
  • allo SCT后复发
  • 淋巴瘤累及中枢神经系统 (CNS)
  • 受试者在研究药物首次给药前 14 天内接受过任何抗癌治疗，包括化学疗法、免疫疗法、放射疗法、研究疗法，包括靶向小分子药物
  • 需要治疗的慢性乙型肝炎病毒 (HBV) 或丙型肝炎病毒 (HCV)

  • 主题是：

    • 已知对人类免疫缺陷病毒 (HIV) 呈血清反应阳性
    • 乙型肝炎血清阳性（定义为乙型肝炎表面抗原 [HBsAg] 阳性）。 感染已解决的受试者（即 HBsAg 阴性但乙肝核心抗原抗体 [抗乙肝核心抗原 (HBc)] ± 乙肝表面抗原抗体 [抗 HBs] 阳性的受试者）必须使用真实- 乙型肝炎病毒 (HBV) DNA 水平的时间聚合酶链反应 (PCR) 测量。 那些 PCR 阳性的人将被排除在外。 例外：血清学结果提示接种 HBV 疫苗（抗 HBs 阳性作为唯一血清学标志物）且已知既往 HBV 疫苗接种史的受试者，不需要通过 PCR 检测 HBV DNA
    • 已知丙型肝炎血清阳性（持续病毒学反应 (SVR) 的情况除外，定义为抗病毒治疗完成后至少 12 周内无病毒血症）
  • 心血管疾病（NYHA 等级≥2）
  • 肌酐清除率 < 40 mL/min（Cockcroft-Gault 公式）
  • 神经、精神病、内分泌、代谢、免疫或肝病的重要病史，这将妨碍参与研究或损害给予知情同意的能力
  • 进入研究前 3 年内有任何其他活动性恶性肿瘤的病史，但经过充分治疗的子宫颈原位癌、皮肤基底细胞癌或局部皮肤鳞状细胞癌、既往恶性肿瘤局限且手术切除的除外治疗意图。
  • 不受控制和/或活跃的全身感染（病毒、细菌或真菌）
  • 任何其他具有临床意义的不受控制的情况的证据
  • 如果是女性，则患者已怀孕或正在哺乳

学习计划

本节提供研究计划的详细信息，包括研究的设计方式和研究的衡量标准。

研究是如何设计的？

设计细节

  • 主要用途：治疗
  • 分配：不适用
  • 介入模型：单组作业
  • 屏蔽：无（打开标签）

武器和干预

参与者组/臂
干预/治疗
实验性的：达雷木单抗-GDP

这是一项开放标签、多中心、单臂、单阶段 II 期试验。 在患者签署书面知情同意书后，患者将进入筛查阶段计划基线评估和伴随的 PTCL-NOS、AITL 或 TFH 细胞来源的淋巴瘤诊断的前期确认以及活检材料上 CD38 免疫组织化学阳性的集中评估用于对复发性疾病进行局部诊断，或用于难治性患者最近的活检。 核心针活检被认为足以进行审查和 CD38 评估。 对于只有骨髓淋巴瘤浸润的患者，可以在中心实验室对骨髓切片进行评估。

只有确诊符合条件且 CD38 阳性肿瘤细胞百分比≥ 5% 的患者才被视为符合研究治疗条件。

治疗包括诱导阶段和维持阶段。
药品：达雷木单抗

Daratumumab 联合吉西他滨、地塞米松和顺铂 (D-GDP)。

诱导阶段：

根据以下时间表每 21 天进行 4-6 次 D-GDP 疗程（根据第 4 周期后的反应和患者依从性）： Daratumumab 第 1 周期：8 mg/kg i.v.第 2 天和第 9 天；第 2-6 周期：16 mg/kg i.v.第 2 天和第 9 天）吉西他滨 1000 mg/sm i.v. 第 1 天和第 8 天（如果出现 3-4 级毒性，则跳过第 8 天的吉西他滨） 顺铂 75 mg/sm i.v. 第 1 天地塞米松 40 mg i.v.或 po 第 1-2-3-4-9 天 G-CSF 从第 3 天到第 6 天，以及从第 10 天到第 13 天（必要时延长）

维护：

第 4 或第 6 周期开始后 28 天开始（或者，在毒性等级 > 1 的情况下，毒性得到解决后），并且根据以下时间表从 D-GDP 开始最多 24 个周期：Daratumumab 16 mg/kg 单次每 28 天给药一次。

其他名称：
  • 达扎莱克斯

研究衡量的是什么？

主要结果指标

结果测量
措施说明
大体时间
完全缓解率 (CRR)
大体时间：将从治疗开始日期到前四个治疗周期（21 天周期）结束评估终点。
完全缓解率定义为完全缓解患者的百分比（根据卢加诺分类反应标准）。 它将在前 4 个 D-GDP 化疗周期后进行评估。 如果提前停药，将在治疗结束 (EOT) 访视时评估疗效。 没有反应评估的患者（由于任何原因）将被视为无反应者。
将从治疗开始日期到前四个治疗周期（21 天周期）结束评估终点。

次要结果测量

结果测量
措施说明
大体时间
总缓解率 (ORR)
大体时间：将从治疗开始日期到前四个治疗周期（21 天周期）结束以及每次重新分期时评估终点
总体反应率定义为在前 4 个治疗周期（21 天的周期）后完全缓解或部分缓解（根据 Lugano 2014 标准）的患者百分比。 没有反应评估的患者（由于任何原因）将被视为无反应者。
将从治疗开始日期到前四个治疗周期（21 天周期）结束以及每次重新分期时评估终点
总生存期（OS）
大体时间：终点将从治疗开始日期到 24 个月，以及从治疗开始日期到研究结束（最多 42 个月）进行评估。
总生存期，即存活患者的百分比，定义为从治疗开始日期到因任何原因死亡的日期。 最终分析时存活的患者和失访患者将在最后一次联系之日截尾。
终点将从治疗开始日期到 24 个月，以及从治疗开始日期到研究结束（最多 42 个月）进行评估。
无进展生存期 (PFS)
大体时间：将从治疗开始日期到 24 个月和研究结束时（最多 42 个月）评估终点。

患者在治疗期间和治疗后患病但病情没有恶化的时间长度。 无进展生存期 (PFS) 将从开始治疗之日到疾病进展、复发或因任何原因死亡的日期定义。

根据卢加诺分类反应标准，有反应的患者和失访的患者将在他们的最后评估日期被删失。
将从治疗开始日期到 24 个月和研究结束时（最多 42 个月）评估终点。
毒性 - 相关毒性的发生率
大体时间：将从开始治疗之日到研究结束（最多 42 个月）评估终点
相关毒性的发生率。 毒性将根据不良事件通用术语标准 (CTCAE) 5.0 版进行分类。 该终点将从治疗开始之日起以及治疗和随访期间的任何时间进行评估。
将从开始治疗之日到研究结束（最多 42 个月）评估终点

其他结果措施

结果测量
措施说明
大体时间
Daratumumab 维持治疗的作用
大体时间：终点将在每次重新分期到研究完成时进行评估，最多 42 个月。
完全缓解率 (CRR)、完全缓解患者百分比、维持治疗前后的比较
终点将在每次重新分期到研究完成时进行评估，最多 42 个月。
Daratumumab maintenance_CR 与 PR 的作用
大体时间：终点将在每次重新分期到研究完成时进行评估，最多 42 个月。

达雷妥尤单抗维持治疗对诱导后部分缓解患者的完全缓解转化率的评估。

有了这个终点，将测量在诱导治疗后继续接受维持治疗的那些患者中从部分缓解 (PR) 转化为完全缓解 (CR) 的反应数。
终点将在每次重新分期到研究完成时进行评估，最多 42 个月。
与治疗反应相关的 CD38 表达百分比
大体时间：将从治疗开始日期到前四个治疗周期（21 天周期）结束以及每次重新分期直至研究完成评估终点，最长 42 个月。
该终点将评估 CD38 表达强度（表达百分比）与治疗反应之间的相关性。 FIL (Fondazione Italiana Linfomi) 中心设计实验室评估的 CD38 表达程度将在从石蜡块（或未染色切片）切下的新鲜切片上进行，并根据 Bossard C 对阳性肿瘤细胞的百分比进行评分.等如下：4：＞75％； 3：50-75%； 2：25-49%； 1：5-24%； 0:
将从治疗开始日期到前四个治疗周期（21 天周期）结束以及每次重新分期直至研究完成评估终点，最长 42 个月。

合作者和调查者

在这里您可以找到参与这项研究的人员和组织。

赞助

Fondazione Italiana Linfomi ONLUS

调查人员

  • 首席研究员：Francesco Zaja、S.C. Ematologia, Trieste - Azienda Sanitaria Universitaria Giuliano Isontina (ASUGI) - SC Ematologia

研究记录日期

这些日期跟踪向 ClinicalTrials.gov 提交研究记录和摘要结果的进度。研究记录和报告的结果由国家医学图书馆 (NLM) 审查，以确保它们在发布到公共网站之前符合特定的质量控制标准。

研究主要日期

学习开始 (实际的)

2020年9月3日

初级完成 (实际的)

2021年12月22日

研究完成 (预期的)

2022年11月15日

研究注册日期

首次提交

2020年1月10日

首先提交符合 QC 标准的

2020年1月29日

首次发布 (实际的)

2020年1月31日

研究记录更新

最后更新发布 (实际的)

2022年8月2日

上次提交的符合 QC 标准的更新

2022年8月1日

最后验证

2022年8月1日

更多信息

与本研究相关的术语

关键字

其他相关的 MeSH 术语

其他研究编号

  • FIL_Dara-GDP

计划个人参与者数据 (IPD)

计划共享个人参与者数据 (IPD)？

不

药物和器械信息、研究文件

研究美国 FDA 监管的药品

不

研究美国 FDA 监管的设备产品

不

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