Daratumumab Plus Gemcitabin, Dexamethason, Cisplatin i pt R/R CD38+ PTCL-NOS, AITL og TFH

Dette er et åbent, multicenter, enkeltarms, enkelt-trins fase II forsøg. Efter at patienten har underskrevet det skriftlige informerede samtykke, vil patienten gå ind i screeningsfasen for planlægning af baseline vurderinger og en samtidig forudgående bekræftelse af diagnosen Perifert T-celle lymfom ikke andet specificeret (PTCL-NOS), angioimmunoblastisk T-celle lymfom (AITL) eller nodal Lymfom fra T-follikulære hjælpeceller (TFH-celler) oprindelse og en central evaluering af immunhistokemisk positivitet af CD38 (cluster of differentiation 38) på bioptisk materiale, der anvendes til at udføre lokal diagnose af recidiverende sygdom, eller det, der anvendes til den nyere biopsi i tilfælde af refraktære patienter. En kernenålsbiopsi anses for tilstrækkelig til gennemgang og CD38-evaluering. Evaluering på centralt laboratorium kan udføres i knoglemarvssnit hos de patienter med kun knoglemarvslymfominfiltration.

Kun patienter med bekræftet kvalificeret diagnose og en procentdel af CD38-positive tumorceller ≥ 5 % vil blive betragtet som kvalificerede til undersøgelsesbehandling.

Behandlingen består af en induktionsfase og en vedligeholdelsesfase.

Induktionsfase:

4-6 kure (i henhold til respons efter cyklus 4 og patientcompliance) af D-GDP (Daratumumab i kombination med Gemcitabin, Cisplatin, Dexamethason) hver 21. dag i henhold til følgende skema:

• Daratumumab cyklus 1: 8 mg/kg i.v. på dag 2 og på dag 9; cyklus 2-6: 16 mg/kg i.v. på dag 2 og dag 9)
• Gemcitabin 1000 mg/sm i.v. dag 1 og dag 8 (gemcitabin på dag 8 skal springes over i tilfælde af grad 3-4 toksicitet)
• Cisplatin 75 mg/sm i.v. dag 1
• Dexamethason 40 mg i.v. eller po dag 1-2-3-4-9
• Granulocyt-kolonistimulerende faktor (G-CSF) fra dag 3 til 6 og fra dag 10 til 13 (forlænges om nødvendigt) Efter 4 kure med D-GDP (Daratumumab i kombination med Gemcitabin, Cisplatin, Dexamethason) er patienter i Komplet remission/delvis remission (CR/PR) og kvalificeret til allogen stamcelletransplantation (allo-SCT) vil blive adresseret til allo-SCT-konsolidering.

Ellers vil patienter i fuldstændig remission (CR) gå ind i vedligeholdelsesfasen på dette tidspunkt af undersøgelsen.

Patienter i partiel remission (PR) (ikke berettiget til allogen stamcelletransplantation) eller i stabil sygdom (SD) efter D-GDP x 4 cyklusser kan modtage 2 yderligere forløb med D-GDP før vedligeholdelse eller kan gå direkte til vedligeholdelse, iflg. centervalg (baseret på patientens tilstand, præstationsstatus og kvalitet af respons).

Patienter, der reagerer (fuldstændig remission/delvis remission) efter 6 forløb af induktionsfase (afslutning på induktion, EOI) og kvalificerede til allogen stamcelletransplantation (allo-SCT), vil blive adresseret til allo-SCT-konsolidering.

Patienter, der reagerer på induktionsfasen (fuldstændig remission/delvis remission) og ikke er berettiget til allogen stamcelletransplantation (allo-SCT) og patienter i stabil sygdom (SD) ved slutningen af ​​induktion (EOI), vil flytte til vedligeholdelsen fase.

Patienter med progressiv sygdom (PD) vil til enhver tid afbryde behandlingen, såvel som patienter, der til enhver tid oplever uacceptabel toksicitet.

Vedligeholdelsesfase:

starter 28 dage efter begyndelsen af ​​cyklus 4 eller 6 (eller, i tilfælde af toksicitetsgrad > 1, efter toksiciteten er løst) og op til 24 cyklusser fra starten af ​​D-GDP (Daratumumab i kombination med Gemcitabin, Cisplatin, Dexamethason) iht. til følgende skema:

• Daratumumab 16 mg/kg enkelt administration hver 28. dag

Behandling med D-GDP (Daratumumab i kombination med Gemcitabin, Cisplatin, Dexamethason) eller daratumumab enkeltstof vil blive afbrudt før afslutning af 24 cyklusser i tilfælde af:

• investigators beslutning om at konsolidere D-GDP (Daratumumab i kombination med Gemcitabin, Cisplatin, Dexamethason) respons med allogen stamcelletransplantation
• sygdomsprogression
• uacceptabel toksicitet
• tilbagekaldelse af samtykke
• investigator fastslår, at yderligere behandling ikke er i patientens bedste interesse (f.eks. på grund af manglende overholdelse, toksicitet osv.) Bivirkninger ("Common Terminology Criteria for Adverse Events", CTCAE v. 5.0) vil blive overvåget fra den første undersøgelse -relateret procedure, under hele behandlingen, vedligeholdelse og i 30 dage efter afslutningen af ​​behandlingen med undersøgelseslægemidlet.

Sikkerhedsovervågning og stopregler:

For at overvåge sikkerheden og aktiviteten af ​​behandlingen i små kohorter af patienter, er den Bayesianske tilgang af Thall et al. (1995), som udvidet af Thall og Sung (1998), vil blive brugt.

Overvågning af relevant toksicitet efter 4 cyklusser af D-GDP (Daratumumab i kombination med Gemcitabin, Cisplatin, Dexamethason) vil blive udført for at sikre, at den ikke er højere end en acceptabel toksicitet på 30 % (som defineret i sikkerhedsendepunkterne) og overvågningen aktivitet efter 4 cyklusser af D-GDP (Daratumumab i kombination med Gemcitabin, Cisplatin, Dexamethason) vil blive udført for at sikre, at Complete Remission (CR) andelen ikke er lavere end 40%.

Den tidligere sandsynlighed for toksicitet og aktivitet er modelleret ved beta-fordelinger [Beta (0.6,1.4) og Beta (0.8,1.2), henholdsvis].

Tilmeldingen vil blive stoppet, hvis den bageste sandsynlighed for, at behandlingen er mere giftig eller mindre aktiv end forventet, er større end 95 %.

Den primære effektanalyse vil blive udført efter indskrivning af 35 patienter. Den primære effektanalyse vil bestå af et estimat af Complete Remission Rate (CRR) på effektpopulationen efter 4 cyklusser af D-GDP (Daratumumab i kombination med Gemcitabin, Cisplatin, Dexamethason) behandling med 90 % konfidensintervaller (ifølge 1- sidet alfa-fejl på 0,05). For at konkludere, at den nye behandling er lovende, er minimumsantallet af patienter med en fuldstændig remission (CR) 12/35.

Tid-til-hændelse-funktionerne (Overall Survival (OS) og Progression Free Survival (PFS)) vil blive estimeret ved hjælp af Kaplan-Meier-produktgrænsemetoden.

Undergruppeanalyser af primær effektivitetsparameter (Complete Remission Rate (CRR)) vil blive udført for at vurdere rollen af ​​daratumumab-vedligeholdelse og for at udforske den potentielle prognostiske rolle for CD38-ekspression. En logistisk regressionsmodel vil blive brugt, og effekten (Complete Remission Rate (CRR)) og dens 95% konfidensinterval (CI) vil blive præsenteret.

Til sikkerhedsanalyse, både på patientniveau og på terapicyklusniveau, vil opsummeringer af incidensrater (frekvenser og procenter) og intensiteten af ​​individuelle bivirkninger ved CTCAE (Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE)) v. 5.0 blive rapporteret.

Resultaterne af denne undersøgelse vil understøtte begrundelsen for et fase III randomiseret forsøg, hvis både effekt- og sikkerhedsendepunkter vil blive betragtet som lovende.