罕见肿瘤精准医学平台研究

纳入标准：

1. 男女不限，签署知情同意书时年龄不低于18周岁；
2. 经组织学证实的晚期或转移性罕见实体瘤患者；
3. ECOG评分为0或1；首次治疗前7天需要评估ECOG评分；
4. 预期生存期≥12周；
5. 根据实体瘤反应评价标准（RECIST 1.1），至少有一个影像学可测量病灶，在放疗前或放疗后有明显的疾病进展；
6. 在CMPA批准的药物适应症范围内，经NCCN或CSCO指南推荐的标准治疗后疾病进展（如有标准治疗，推荐级别为IA-IIA），或无标准有效治疗方案，或不再适合标准抗肿瘤治疗，或患者拒绝标准治疗方案；
7. 新鲜活检组织标本（首次用药前12周内取得，须提供4根粗针活检，且未进行其他抗肿瘤治疗、全身抗感染治疗、接种疫苗等）及外周血标本必须提供分子分型；
8. 入组前必须有除骨转移病灶外的原发或转移石蜡标本（未放疗）（2年内，15-20张，4-6μm厚的白色切片，其中5张需要粘烤）。 不符合要求的，研究者可以根据具体情况决定是否入组受试者。
9. 如有胸腔积液或腹腔积液，须取标本作病理细胞学检查，并提供300ml标本；
10. 在已提供原发灶活检标本的情况下，如果转移病灶能够活检，建议保留标本进行病理检查，并提供新鲜组织标本（可选）；当获得EGFR突变、ALK融合、ROS-1融合、C-MET扩增、C-MET突变、BRAF突变、BRCA1/2突变、C-KIT突变、HER-2突变、HER-2过表达/扩增、CDKN2A突变患者将参加相应的靶向治疗子研究；如果没有发现上述可操作的突变，患者将参加免疫治疗子研究。 （除了一般标准外，每个子研究都有单独的纳入和排除标准）
11. 受试者疾病进展后，如条件允许，应从相同的活检病灶和先前获得的标本的转移病灶中获取新鲜组织标本；
12. 既往治疗引起的毒副作用需恢复至≤1级或恢复至基线值（NCI-CTCAE 5.0版，脱发除外）；
13. 妊娠试验阴性（仅适用于有生育能力的女性）。 没有生育能力被定义为绝经后超过一年或接受过手术绝育或子宫切除术。 所有患者（男性和女性）同意使用有效形式的避孕措施，并在治疗期间和治疗结束后 8 周内继续使用；
14. 入组志愿者签署书面知情同意书，应遵循研究治疗方案、随访方案，并配合观察不良事件和疗效。

排除标准：

1. PD-1/PD-L1药物治疗史。
2. 本研究的靶向药物治疗史。
3. 对本研究中的药物成分或辅料过敏者。
4. 任何类型的间质性肺病或放射性肺炎的病史。
5. 中枢神经系统（CNS）转移伴有脑转移相关症状，神经内科不稳定，或需要增加类固醇剂量以控制CNS疾病。 （注意：CNS 转移得到控制的患者有资格参加本研究。 进入研究前，受试者必须完成放疗或CNS肿瘤转移手术14天以上，神经功能必须处于稳定状态，临床检查未发现新的神经功能缺陷，CNS影像学检查未发现新的问题。 如果受试者有必要使用类固醇治疗 CNS 转移，则所述类固醇治疗剂量必须在进入研究前至少两周达到稳定治疗 ≥ 3 个月。
6. 当前无法控制的第三腔积液，如大量胸腔积液或腹水。
7. 不满足子方案的纳入标准。
8. 在研究治疗首次给药前 28 天内进行过重大外科手术或损伤未完全愈合，并且在 6 个月内进行过 > 30 Gy 的胸部放疗。
9. 在首次给药前 14 天或 5 个半衰期（以较长者为准）内接受其他研究药物的历史。
10. 首次接种前 30 天内接受过活疫苗接种史。 允许使用不含活病毒的季节性流感疫苗。
11. 对研究药物的活性成分或非活性辅料过敏史，对与研究药物化学结构相似的药物过敏史或对研究药物的同类药物过敏史。

12. 目前需要全身治疗的活动性感染（抗生素）；或以下任何一项：

    1. HIV 阳性或已知的获得性免疫缺陷综合征病史；
    2. 乙型肝炎病毒（HBV）或丙型肝炎病毒（HCV）感染定义为HBsAg阳性且HBV DNA拷贝数超过正常值上限，或HCV AB阳性；
    3. 活动性结核病（有接触史或结核病试验阳性；有临床和/或影像学表现）；
    4. 梅毒螺旋体抗体阳性。
13. 目前有证据表明无法控制的全身性疾病（如严重的精神、神经、癫痫或痴呆，不稳定或失代偿的呼吸、心血管、肝脏或肾脏疾病，未控制的高血压[即药物治疗后仍大于或等于 CTCAE 3 级高血压]）。
14. 3个月内有心肌梗塞、冠状动脉/外周动脉搭桥术或脑血管意外病史。
15. 在首次诊断罕见实体瘤（不包括完全切除的基底细胞癌、膀胱原位癌、宫颈原位癌）之前的 5 年内被诊断为第二类恶性肿瘤。
16. 接受任何器官移植的历史，包括同种异体干细胞移植。 不包括无免疫抑制的移植（角膜移植、毛发移植）。

17. 心血管疾病或症状包括以下任何一项：

    1. 需要治疗的充血性心力衰竭和纽约心脏协会 III / IV 级 CHF 的病史（见附录 3）；
    2. 当前需要抗心律失常药物治疗的室性心律失常，或不可控制或不稳定的心律失常；
    3. 严重传导障碍（如 II 级或 III 级房室传导阻滞）；
    4. 需要治疗的心绞痛；
    5. 12导联心电图QT间期（QTC）男性≥450毫秒，女性≥470毫秒；
    6. 先天性长 QT 综合征、先天性短 QT 综合征、尖端扭转型室速或预激综合征病史；
    7. 通过超声心动图或 MUGA 扫描确定 LVEF 下降至 50% 以下的历史；
    8. 近 6 个月内有心肌梗死病史。

18. 以下实验室结果证明骨髓储备或器官功能不足：

    1. 中性粒细胞绝对值<1.5×109/L；
    2. 血小板计数 < 100 × 109 / L（输血依赖患者应排除在本研究之外）；
    3. 血红蛋白<90g/L；
    4. ALT > 2.5 x 正常上限 (ULN) 如果没有明显的肝转移，如果有肝转移，ALT > 5 x ULN；
    5. 天冬氨酸转氨酶 (AST) > 2.5 x ULN 如果没有明确的肝转移。 如果存在肝转移，AST > 5x ULN；
    6. 如果没有肝转移，总胆红素 > 1.5 x ULN；如果存在明确的吉尔伯特综合征（非结合高胆红素血症）或肝转移，则总胆红素 > 3 x ULN；
    7. 肌酐 > 1.5 x ULN，肌酐清除率 < 50 毫升/分钟（测量值，或通过 Cockcroft Gault 公式计算的值）；只有当肌酐 > 1.5 x ULN 时，才需要检查肌酐清除率以确认；
    8. 如果存在骨转移且研究者得出肝功能良好的结论，则不排除单纯ALP升高；
    9. 凝血功能：INR、PT、APTT>ULN的1.5倍（使用或不使用抗凝药物的患者是否入组由研究者决定）。
    10. 心肌酶CK、CKMB检测值不在正常范围内；
    11. 甲状腺功能检查值不在正常范围内或无轻微异常但无需治疗。
19. 有吞咽功能障碍、活动性胃肠道疾病或其他显着影响口服药物吸收、分布、代谢和排泄的疾病史。 有胃大部切除史的患者。 （注：本标准不适用于以在研药物为注射剂的子方案）。
20. 孕妇或哺乳期妇女。
21. 可能影响计划依从性和对治疗的耐受性的严重医疗或精神疾病。
22. 那些研究者认为具有其他潜在风险的患者不适合这项研究。