ПЛАТФОРМА Исследование точной медицины при редких опухолях

Критерии включения:

1. Мужчина или женщина, возраст на момент подписания информированного согласия не менее 18 лет;
2. Пациенты с распространенной или метастатической редкой солидной опухолью, подтвержденной гистологически;
3. оценка по шкале ECOG — 0 или 1; Шкала ECOG должна быть оценена за 7 дней до первой процедуры;
4. Ожидаемая выживаемость ≥12 недель;
5. В соответствии с Критериями оценки ответа при солидных опухолях (RECIST 1.1) имеется по крайней мере одно измеримое поражение с визуализацией, которое имеет очевидный прогресс заболевания до лучевой терапии или после лучевой терапии;
6. В рамках одобренных CMPA показаний к лекарственным препаратам заболевание прогрессировало после стандартного лечения, рекомендованного руководствами NCCN или CSCO (при наличии стандартного лечения рекомендуемый уровень IA-IIA), или отсутствует стандартный эффективный план лечения, или уже не подходит для стандартного противоопухолевого лечения, или больные отказываются от стандартного плана лечения;
7. Свежие биоптаты тканей (получены в течение 12 недель до первого применения препарата, необходимо предоставить 4 фрагмента крупноигольной биопсии, не применять другое противоопухолевое лечение, системное противоинфекционное лечение, вакцинацию и др.) и образцы периферической крови должны быть предоставлены для молекулярного типирования;
8. Перед зачислением необходимо иметь первичный или метастатический парафиновый образец (без лучевой терапии), кроме метастатических поражений костей (в течение 2 лет, 15–20 листов, белые срезы толщиной 4–6 мкм, из которых 5 необходимо склеить и запечь). Если требования не выполняются, исследователь может принять решение о включении испытуемых в соответствии с конкретной ситуацией.
9. При наличии плеврального или перитонеального выпота необходимо взять образцы для патологического цитологического исследования, из которых необходимо предоставить образцы объемом 300 мл;
10. При условии, что был предоставлен образец биопсии первичного поражения, если метастатическое поражение может быть подвергнуто биопсии, предлагается сохранить образец для патологического исследования и предоставить свежий образец ткани (необязательно); при получении мутации EGFR, слияния ALK, слияния ROS-1, амплификации C-MET, мутации C-MET, мутации BRAF, мутации BRCA1/2, мутации C-KIT, мутации HER-2 сверхэкспрессии/амплификации HER-2, мутации CDKN2A пациенты будут участвовать в соответствующем субисследовании таргетной терапии; если вышеупомянутая мутация, требующая принятия мер, не будет выявлена, пациенты будут участвовать в дополнительном исследовании иммунотерапии. (Каждое дополнительное исследование имеет отдельные критерии включения и исключения помимо общих)
11. После прогрессирования заболевания субъекта, если позволяют условия, должны быть получены свежие образцы тканей из тех же очагов биопсии и метастазов, что и ранее полученные образцы;
12. Токсические и побочные эффекты, вызванные предыдущим лечением, должны быть восстановлены до ≤ степени 1 или возвращены к исходному значению (NCI-CTCAE, версия 5.0, за исключением выпадения волос);
13. Отрицательный тест на беременность (только для женщин с детородным потенциалом). Отсутствие детородного потенциала определяется как постменопауза в течение более одного года или перенесенная хирургическая стерилизация или гистерэктомия. Все пациенты (мужчины и женщины) соглашаются использовать эффективную форму контрацепции и продолжают ее использование в течение всего периода лечения и в течение 8 недель после окончания лечения;
14. Подписанное письменное информированное согласие добровольцев, присоединяющихся к группе, должно следовать плану исследуемого лечения, плану последующего наблюдения и сотрудничать для наблюдения за нежелательными явлениями и эффективностью.

Критерий исключения:

1. История медикаментозного лечения PD-1/PD-L1.
2. История таргетного медикаментозного лечения этого исследования.
3. Аллергии на ингредиенты лекарств или вспомогательные вещества в этом исследовании.
4. История интерстициального заболевания легких или радиационного пневмонита любого типа.
5. Метастазы в центральную нервную систему (ЦНС) с симптомами, связанными с метастазами в головной мозг, которые не являются стабильными в неврологии или требуют увеличения дозы стероидов для контроля заболевания ЦНС. (Примечание: пациенты с контролируемым метастазированием в ЦНС имеют право участвовать в этом исследовании. Перед включением в исследование субъект должен пройти лучевую терапию или операцию по удалению метастазов опухоли в ЦНС в течение более четырнадцати дней, неврологическая функция должна быть в стабильном состоянии, без новых неврологических дефектов, обнаруженных при клиническом обследовании, и без новых проблем, обнаруженных при исследовании изображений ЦНС. Если у субъектов возникает необходимость использовать стероиды для лечения метастазов в ЦНС, указанная лечебная доза стероидов должна достигать стабильного лечения в течение ≥ 3 месяцев по крайней мере за две недели до включения в исследование.
6. Текущий неконтролируемый выпот в третью полость, такой как большой объем плеврального выпота или асцит.
7. Несоответствие критериям включения подсхемы.
8. Обширные хирургические операции или неполное заживление травмы в течение 28 дней до первого введения исследуемого препарата и лучевая терапия грудной клетки > 30 Гр в течение 6 месяцев.
9. История приема других исследуемых препаратов в течение 14 дней или 5 периодов полувыведения (в зависимости от того, что больше) до первого введения.
10. История получения живой вакцины в течение 30 дней до первого введения. Разрешены вакцины против сезонного гриппа, не содержащие живых вирусов.
11. Гиперчувствительность к активным ингредиентам или неактивным вспомогательным веществам исследуемого препарата в анамнезе, гиперчувствительность к препаратам с химической структурой, сходной с исследуемым препаратом, или гиперчувствительность к препаратам, аналогичным исследуемому препарату.

12. Текущая активная инфекция, требующая системного лечения (антибиотики); или любое из следующего:

    1. ВИЧ-положительный или известная история синдрома приобретенного иммунодефицита;
    2. Инфекция вирусом гепатита В (HBV) или вирусом гепатита C (HCV) определяется как HBsAg-положительный и количество копий ДНК HBV превышает верхний предел нормального значения, или HCV AB-положительный;
    3. Активный туберкулез (с контактным анамнезом или положительным тестом на туберкулез; с клиническими и/или визуализирующими проявлениями);
    4. Положительные антитела к бледной трепонеме.
13. Текущие подтвержденные неконтролируемые системные заболевания (такие как тяжелые психические, неврологические, эпилепсия или деменция, нестабильные или некомпенсированные респираторные, сердечно-сосудистые заболевания, заболевания печени или почек, неконтролируемая артериальная гипертензия [т.
14. Инфаркт миокарда в анамнезе, аортокоронарное/периферическое шунтирование или нарушение мозгового кровообращения в течение 3 мес.
15. Диагностирован второй тип злокачественной опухоли в течение 5 лет до первого диагноза редкой солидной опухоли (за исключением полностью резецированной базально-клеточной карциномы, карциномы мочевого пузыря in situ, карциномы шейки матки in situ).
16. В анамнезе любая трансплантация органов, в том числе аллогенная трансплантация стволовых клеток. Трансплантация без иммуносупрессии (трансплантация роговицы, трансплантация волос) исключена.

17. Сердечно-сосудистые заболевания или симптомы включают любое из следующего:

    1. Застойная сердечная недостаточность в анамнезе, требующая лечения, и ЗСН класса III/IV по Нью-Йоркской кардиологической ассоциации (см. Приложение 3);
    2. Текущая желудочковая аритмия, требующая лечения антиаритмическими препаратами, или неконтролируемая или нестабильная аритмия;
    3. Тяжелое нарушение проводимости (например, AV-блокада II или III степени);
    4. Стенокардия, требующая лечения;
    5. Интервал QT (QTC) на ЭКГ в 12 отведениях составляет ≥ 450 мс у мужчин и ≥ 470 мс у женщин;
    6. История врожденного синдрома удлиненного интервала QT, врожденного синдрома короткого интервала QT, torsade de pointe или синдрома предвозбуждения;
    7. История снижения ФВ ЛЖ ниже 50%, определяемого эхокардиографией или сканированием MUGA;
    8. История инфаркта миокарда в течение последних 6 месяцев.

18. Неадекватные резервы костного мозга или функции органов, о чем свидетельствуют следующие лабораторные результаты:

    1. Абсолютное значение нейтрофилов < 1,5×109/л;
    2. Количество тромбоцитов < 100 × 109/л (пациенты, зависимые от переливания крови, должны быть исключены из этого исследования);
    3. Гемоглобин < 90 г/л;
    4. АЛТ > 2,5 x Верхний предел нормы (ВГН) Если нет явных метастазов в печень, АЛТ > 5 x ВГН, если есть метастазы в печень;
    5. Аспартатаминотрансфераза (АСТ) > 2,5 x ВГН Если нет явных метастазов в печень. АСТ > 5x ULN, если есть метастазы в печень;
    6. Общий билирубин > 1,5 х ВГН, если нет метастазов в печени; Общий билирубин > 3 x ULN, если есть определенный синдром Жильбера (неконъюгированная гипербилирубинемия) или метастазы в печень;
    7. Креатинин > 1,5 x ВГН с клиренсом креатинина < 50 мл/мин (измеренное значение или рассчитанное значение по формуле Кокрофта-Голта); Только когда креатинин > 1,5 x ULN, необходимо проверить клиренс креатинина для подтверждения;
    8. Если присутствуют метастазы в костях и исследователь пришел к выводу, что функция печени адекватна, не исключено повышение только ЩФ;
    9. Коагуляционная функция: МНО, ПВ, АЧТВ > 1,5 раза ВГН (возможность включения в исследование пациентов, принимающих или не принимающих антикоагулянты, определяется исследователем).
    10. Показатели миокардиального фермента CK и CKMB не находятся в пределах нормы;
    11. Экспертиза функции щитовидной железы не в пределах нормы или не является незначительной, но не требует лечения.
19. Дисфункция глотания в анамнезе, активное заболевание желудочно-кишечного тракта или другие заболевания, которые значительно влияют на всасывание, распределение, метаболизм и выведение пероральных препаратов. Пациенты с субтотальной гастрэктомией в анамнезе. (Примечание: этот стандарт не применим к подсхемам с исследуемым препаратом в виде инъекций).
20. Беременные или кормящие женщины.
21. Серьезное медицинское или психическое заболевание, которое может повлиять на соблюдение программы и переносимость лечения.
22. Эти исследователи считают, что пациенты с другими потенциальными рисками не подходят для этого исследования.