PLATFORM-Studie zur Präzisionsmedizin für seltene Tumoren

Einschlusskriterien:

1. Männlich oder weiblich, das Alter zum Zeitpunkt der Unterzeichnung der Einverständniserklärung beträgt mindestens 18 Jahre;
2. Patienten mit fortgeschrittenem oder metastasiertem seltenem solidem Tumor, der histologisch bestätigt wurde;
3. ECOG-Score ist 0 oder 1; Der ECOG-Score muss 7 Tage vor der ersten Behandlung ausgewertet werden;
4. Erwartetes Überleben ≥12 Wochen;
5. Gemäß Response Evaluation Criteria in Solid Tumor (RECIST 1.1) gibt es mindestens eine bildgebend messbare Läsion, die einen offensichtlichen Krankheitsfortschritt vor oder nach der Strahlentherapie aufweist;
6. Im Rahmen der von der CMPA zugelassenen Arzneimittelindikationen ist die Krankheit nach der von den NCCN- oder CSCO-Richtlinien empfohlenen Standardbehandlung fortgeschritten (wenn es eine Standardbehandlung gibt, ist die empfohlene Stufe IA-IIA), oder es gibt keinen wirksamen Standardbehandlungsplan oder es nicht mehr für eine standardmäßige Antitumorbehandlung geeignet ist oder die Patienten den standardmäßigen Behandlungsplan ablehnen;
7. Frische Biopsie-Gewebeproben (entnommen innerhalb von 12 Wochen vor der ersten Anwendung des Medikaments, 4 grobe Nadelbiopsien müssen bereitgestellt werden, und keine andere Antitumorbehandlung, systemische Antiinfektionsbehandlung, Impfung usw.) und periphere Blutproben muss für die molekulare Typisierung bereitgestellt werden;
8. Muss vor der Registrierung eine primäre oder metastatische Paraffinprobe (ohne Strahlentherapie) außer Knochenmetastasen haben (innerhalb von 2 Jahren, 15-20 Blätter, 4-6 μm dicke weiße Scheiben, von denen 5 geklebt und gebacken werden müssen). Wenn die Anforderungen nicht erfüllt werden, kann der Prüfer die Entscheidung treffen, Probanden entsprechend der spezifischen Situation einzuschreiben.
9. Bei Vorliegen eines Pleura- oder Peritonealergusses sind die Proben einer pathologisch-zytologischen Untersuchung zu entnehmen, von der 300-ml-Proben zur Verfügung gestellt werden müssen;
10. Unter der Bedingung, dass die Biopsieprobe der primären Läsion bereitgestellt wurde und die metastatische Läsion biopsiert werden kann, wird empfohlen, die Probe für pathologische Tests aufzubewahren und eine frische Gewebeprobe bereitzustellen (optional); beim Erhalt von EGFR-Mutation, ALK-Fusion, ROS-1-Fusion, C-MET-Amplifikation, C-MET-Mutation, BRAF-Mutation, BRCA1/2-Mutation, C-KIT-Mutation, HER-2-Mutation, HER-2-Überexpression/Amplifikation, CDKN2A-Mutation die Patienten werden in die entsprechende Teilstudie der zielgerichteten Therapie aufgenommen; Wenn keine der oben genannten umsetzbaren Mutationen identifiziert wird, nehmen die Patienten an der Immuntherapie-Unterstudie teil. (Jede Teilstudie hat neben allgemeinen Ein- und Ausschlusskriterien eigene Ein- und Ausschlusskriterien)
11. Nach dem Fortschreiten der Krankheit des Probanden werden, sofern die Bedingungen dies zulassen, frische Gewebeproben aus denselben Biopsieläsionen und den Metastasenläsionen der zuvor entnommenen Proben entnommen;
12. Toxische und Nebenwirkungen, die durch eine vorherige Behandlung verursacht wurden, müssen auf ≤ Grad 1 oder auf den Ausgangswert zurückgesetzt werden (NCI-CTCAE Version 5.0, außer Haarausfall);
13. Schwangerschaftstest negativ (gilt nur für Frauen im gebärfähigen Alter). Kein gebärfähiges Potenzial ist definiert als länger als ein Jahr postmenopausal oder sich einer chirurgischen Sterilisation oder Hysterektomie unterzogen. Alle Patientinnen (männlich und weiblich) stimmen zu, eine wirksame Form der Empfängnisverhütung anzuwenden und ihre Anwendung für die Dauer der Behandlung und innerhalb von 8 Wochen nach Behandlungsende fortzusetzen;
14. Die unterzeichnete, schriftliche Einverständniserklärung der Freiwilligen, die der Gruppe beitreten, muss den Studienbehandlungsplan und den Nachsorgeplan befolgen und zusammenarbeiten, um die Nebenwirkungen und die Wirksamkeit zu beobachten.

Ausschlusskriterien:

1. Geschichte der medikamentösen Behandlung von PD-1 / PD-L1.
2. Geschichte der gezielten medikamentösen Behandlung dieser Studie.
3. Allergien gegen Arzneimittelinhaltsstoffe oder Hilfsstoffe in dieser Studie.
4. Vorgeschichte einer interstitiellen Lungenerkrankung oder Strahlenpneumonitis jeglicher Art.
5. Metastasen des Zentralnervensystems (ZNS) mit Symptomen im Zusammenhang mit Hirnmetastasen, die in der Neurologie nicht stabil sind, oder die Steroiddosis erhöhen müssen, um die ZNS-Erkrankung zu kontrollieren. (Hinweis: Patienten mit kontrollierter ZNS-Metastasierung sind zur Teilnahme an dieser Studie berechtigt. Vor Eintritt in die Studie muss der Proband eine Strahlentherapie oder ZNS-Tumormetastasenoperation für mehr als vierzehn Tage abgeschlossen haben, die neurologische Funktion muss sich in einem stabilen Zustand befinden, ohne dass bei der klinischen Untersuchung neue neurologische Defekte und bei der ZNS-Bildgebungsuntersuchung keine neuen Probleme festgestellt wurden. Wenn es notwendig wird, dass Patienten Steroide zur Behandlung von ZNS-Metastasen verwenden, muss diese Steroid-Behandlungsdosis mindestens zwei Wochen vor Beginn der Studie eine stabile Behandlung für ≥ 3 Monate erreicht haben.
6. Aktueller unkontrollierbarer dritter Hohlraumerguss, wie z. B. eine große Menge an Pleuraerguss oder Aszites.
7. Nichterfüllung der Einschlusskriterien des Unterschemas.
8. Größere chirurgische Eingriffe oder unvollständige Heilung einer Verletzung innerhalb von 28 Tagen vor der ersten Verabreichung des Studienmedikaments und Strahlentherapie des Brustkorbs von > 30 Gy innerhalb von 6 Monaten.
9. Vorgeschichte des Erhalts anderer Prüfpräparate innerhalb von 14 Tagen oder 5 Halbwertszeiten (je nachdem, was länger ist) vor der ersten Verabreichung.
10. Vorgeschichte des Erhalts von Lebendimpfstoff innerhalb von 30 Tagen vor der ersten Verabreichung. Impfungen gegen saisonale Grippe, die keine Lebendviren enthalten, sind erlaubt.
11. Vorgeschichte von Überempfindlichkeit gegen die Wirkstoffe oder nicht aktiven Hilfsstoffe des Studienmedikaments, Überempfindlichkeit gegen Medikamente mit ähnlicher chemischer Struktur wie das Studienmedikament oder Überempfindlichkeit gegen ähnliche Medikamente des Studienmedikaments.

12. Aktuelle aktive Infektion, die eine systemische Behandlung (Antibiotika) erfordert; oder eines der folgenden:

    1. HIV-positiv oder bekannte Vorgeschichte eines erworbenen Immunschwächesyndroms;
    2. Eine Infektion mit dem Hepatitis-B-Virus (HBV) oder Hepatitis-C-Virus (HCV) ist definiert als HBsAg-positiv und die Anzahl der HBV-DNA-Kopien übersteigt die Obergrenze des Normalwerts oder HCV-AB-positiv;
    3. Aktive Tuberkulose (mit Expositionsgeschichte oder positivem Tuberkulosetest; mit klinischen und / oder bildgebenden Manifestationen);
    4. Positiver Antikörper von Treponema pallidum.
13. Aktuelle nachgewiesene unkontrollierbare systemische Erkrankungen (wie schwere psychische, neurologische, Epilepsie oder Demenz, instabile oder unkompensierte Atemwegs-, Herz-Kreislauf-, Leber- oder Nierenerkrankungen, unkontrollierter Bluthochdruck [d. h. nach medikamentöser Behandlung immer noch größer oder gleich Bluthochdruck CTCAE-Grad 3]).
14. Myokardinfarkt in der Anamnese, Koronararterien-/peripherer Arterien-Bypass oder zerebrovaskulärer Unfall innerhalb von 3 Monaten.
15. Diagnose eines zweiten bösartigen Tumortyps innerhalb von 5 Jahren vor der ersten Diagnose eines seltenen soliden Tumors (ausgenommen vollständig reseziertes Basalzellkarzinom, Blasenkarzinom in situ, Zervixkarzinom in situ).
16. Vorgeschichte des Erhalts einer Organtransplantation, einschließlich allogener Stammzelltransplantation. Eine Transplantation ohne Immunsuppression (Hornhauttransplantation, Haartransplantation) ist ausgeschlossen.

17. Herz-Kreislauf-Erkrankungen oder -Symptome umfassen eines der folgenden:

    1. Vorgeschichte von behandlungsbedürftiger dekompensierter Herzinsuffizienz und CHF Klasse III/IV der New York Heart Association (siehe Anhang 3);
    2. Aktuelle ventrikuläre Arrhythmie, die eine Behandlung mit Antiarrhythmika erfordert, oder unkontrollierbare oder instabile Arrhythmie;
    3. Schwere Überleitungsstörung (wie AV-Block II. oder III. Grades);
    4. Angina, die eine Behandlung erfordert;
    5. Das QT-Intervall (QTC) des 12-Kanal-EKG beträgt ≥ 450 ms bei Männern und ≥ 470 MS bei Frauen;
    6. Vorgeschichte von angeborenem Long-QT-Syndrom, angeborenem Short-QT-Syndrom, Torsade-de-Pointe- oder Prä-Excitation-Syndrom;
    7. LVEF-Abfall in der Anamnese auf unter 50 %, bestimmt durch Echokardiographie oder MUGA-Scan;
    8. Vorgeschichte von Myokardinfarkt in den letzten 6 Monaten.

18. Unzureichende Knochenmarkreserve oder Organfunktion, belegt durch folgende Laborergebnisse:

    1. Absolutwert der Neutrophilen < 1,5 × 109 / L;
    2. Thrombozytenzahl < 100 × 109 / L (transfusionsabhängige Patienten sollten von dieser Studie ausgeschlossen werden);
    3. Hämoglobin < 90 g / l;
    4. ALT ist > 2,5 x Obergrenze des Normalwerts (ULN) Wenn keine eindeutigen Lebermetastasen vorliegen, ALT > 5 x ULN, wenn Lebermetastasen vorliegen;
    5. Aspartataminotransferase (AST) > 2,5 x ULN Wenn keine eindeutigen Lebermetastasen vorliegen. AST > 5x ULN bei Lebermetastasen;
    6. Gesamtbilirubin > 1,5 x ULN, wenn keine Lebermetastasen vorliegen; Gesamtbilirubin > 3 x ULN bei eindeutigem Gilbert-Syndrom (unkonjugierte Hyperbilirubinämie) oder Lebermetastasen;
    7. Kreatinin > 1,5 x ULN mit Kreatinin-Clearance < 50 ml/min (gemessener Wert oder berechneter Wert nach Cockcroft-Gault-Formel); Nur wenn Kreatinin > 1,5 x ULN ist, muss die Kreatinin-Clearance zur Bestätigung überprüft werden;
    8. Wenn Knochenmetastasen vorhanden sind und der Prüfarzt zu dem Schluss kam, dass die Leberfunktion angemessen ist, wird der Anstieg von ALP allein nicht ausgeschlossen;
    9. Gerinnungsfunktion: INR, PT, APTT > 1,5 mal ULN (ob die Patienten, die gerinnungshemmende Medikamente verwenden oder nicht, eingeschrieben werden können, wird vom Prüfarzt bestimmt).
    10. Die CK- und CKMB-Testwerte der myokardialen Enzyme liegen nicht im normalen Bereich;
    11. Der Untersuchungswert der Schilddrüsenfunktion liegt außerhalb des normalen Bereichs oder ist nicht leicht abnormal, aber nicht behandlungsbedürftig.
19. Vorgeschichte von Schluckstörungen, aktiven Magen-Darm-Erkrankungen oder anderen Krankheiten, die die Absorption, Verteilung, den Metabolismus und die Ausscheidung von oralen Arzneimitteln erheblich beeinträchtigen. Die Patienten mit Vorgeschichte einer subtotalen Gastrektomie. (Anmerkung: Dieser Standard gilt nicht für die Subschemata mit dem Prüfpräparat als Injektion).
20. Schwangere oder stillende Frauen.
21. Schwere medizinische oder psychische Erkrankung, die die Einhaltung des Programms und die Verträglichkeit der Behandlung beeinträchtigen kann.
22. Diese Forscher glauben, dass Patienten mit anderen potenziellen Risiken für diese Studie nicht geeignet sind.