PLATFORM Studie van precisiegeneeskunde voor zeldzame tumoren

Inclusiecriteria:

1. Man of vrouw, de leeftijd op het moment van ondertekening van de geïnformeerde toestemming is niet minder dan 18 jaar;
2. Patiënten met gevorderde of gemetastaseerde zeldzame solide tumor bevestigd door histologisch bevestigd;
3. ECOG-score is 0 of 1; De ECOG-score moet 7 dagen voor de eerste behandeling worden beoordeeld;
4. Verwachte overleving ≥12 weken;
5. Volgens de Response Evaluation Criteria in Solid Tumor (RECIST 1.1) is er ten minste één beeldvormende meetbare laesie met duidelijke ziekteprogressie vóór radiotherapie of na radiotherapie;
6. Binnen de reikwijdte van de door de CMPA goedgekeurde geneesmiddelindicaties is de ziekte gevorderd na de standaardbehandeling die wordt aanbevolen door de NCCN- of CSCO-richtlijnen (als er een standaardbehandeling is, is het aanbevolen niveau IA-IIA), of er is geen standaard effectief behandelplan, of het niet meer geschikt is voor standaard antitumorbehandeling, of de patiënt weigert het standaard behandelplan;
7. Verse biopsieweefselmonsters (verkregen binnen 12 weken vóór het eerste gebruik van het geneesmiddel, 4 stukjes grove naaldbiopsie moeten worden verstrekt en geen andere antitumorbehandeling, systemische anti-infectiebehandeling, vaccinatie, et al.) en perifere bloedmonsters moet worden verstrekt voor moleculaire typering;
8. Moet een primair of gemetastaseerd paraffinemonster hebben (zonder radiotherapie) anders dan botmetastatische laesies vóór inschrijving (binnen 2 jaar, 15-20 vellen, 4-6 μm dikke witte plakjes, waarvan er 5 moeten worden gelijmd en gebakken). Als niet aan de vereisten wordt voldaan, mag de onderzoeker beslissen om proefpersonen in te schrijven op basis van de specifieke situatie.
9. Als er pleurale of peritoneale effusie is, moeten de monsters worden genomen voor pathologisch cytologisch onderzoek, waarvan monsters van 300 ml moeten worden verstrekt;
10. In de voorwaarde dat het biopsiemonster van de primaire laesie is verstrekt, en als de gemetastaseerde laesie in staat is om een ​​biopsie te nemen, wordt voorgesteld om het monster te bewaren voor pathologisch onderzoek en vers weefselmonster te verstrekken (optioneel); bij het verkrijgen van EGFR-mutatie, ALK-fusie, ROS-1-fusie, C-MET-amplificatie, C-MET-mutatie, BRAF-mutatie, BRCA1/2-mutatie, C-KIT-mutatie, HER-2-mutatie HER-2 overexpressie/amplificatie, CDKN2A-mutatie patiënten zullen zich inschrijven voor overeenkomstige substudie van gerichte therapie; als er geen bovengenoemde bruikbare mutatie wordt geïdentificeerd, zullen patiënten zich inschrijven voor de substudie immunotherapie. (Elk subonderzoek heeft naast de algemene criteria afzonderlijke inclusie- en exclusiecriteria)
11. Na de progressie van de ziekte van de proefpersoon, indien de omstandigheden dit toelaten, zullen verse weefselmonsters worden genomen van dezelfde biopsielaesies en de metastaselaesies van de eerder verkregen monsters;
12. Toxische effecten en bijwerkingen veroorzaakt door eerdere behandelingen moeten worden hersteld tot ≤ Graad 1 of teruggebracht tot de uitgangswaarde (NCI-CTCAE versie 5.0, behalve voor haaruitval);
13. Negatieve zwangerschapstest (alleen van toepassing voor vrouwen die zwanger kunnen worden). Geen mogelijkheid om zwanger te worden wordt gedefinieerd als postmenopauzaal langer dan een jaar of chirurgische sterilisatie of hysterectomie hebben ondergaan. Alle patiënten (mannelijk en vrouwelijk) stemmen ermee in een effectieve vorm van anticonceptie te gebruiken en het gebruik ervan voort te zetten voor de duur van de behandeling en binnen 8 weken na het einde van de behandeling;
14. Ondertekende, schriftelijke geïnformeerde toestemming van vrijwilligers die zich bij de groep voegen, moeten het studiebehandelingsplan en het follow-upplan volgen en samenwerken om de bijwerkingen en werkzaamheid te observeren.

Uitsluitingscriteria:

1. Geschiedenis van PD-1 / PD-L1 medicamenteuze behandeling.
2. Geschiedenis van de gerichte medicamenteuze behandeling van deze studie.
3. Allergieën voor medicijningrediënten of hulpstoffen in deze studie.
4. Geschiedenis van interstitiële longziekte of stralingspneumonitis van welk type dan ook.
5. Metastasen van het centrale zenuwstelsel (CZS) met symptomen die verband houden met hersenmetastasen, die niet stabiel zijn in de neurologie, of die de dosis steroïden moeten verhogen om de ziekte van het CZS onder controle te krijgen. (Opmerking: Patiënten met gecontroleerde CZS-metastasen komen in aanmerking voor deelname aan dit onderzoek. Alvorens aan het onderzoek deel te nemen, moet de proefpersoon gedurende meer dan veertien dagen radiotherapie of CZS-tumormetastasechirurgie hebben voltooid, moet de neurologische functie stabiel zijn en mogen er geen nieuwe neurologische defecten worden gevonden bij het klinisch onderzoek en geen nieuwe problemen gevonden bij het CZS-beeldvormingsonderzoek. Als het voor proefpersonen noodzakelijk is om steroïden te gebruiken voor de behandeling van CZS-metastasen, moet de behandelingsdosis met steroïden een stabiele behandeling hebben bereikt gedurende ≥ 3 maanden, ten minste twee weken voordat ze aan het onderzoek beginnen.
6. Huidige oncontroleerbare effusie van de derde holte, zoals een grote hoeveelheid pleurale effusie of ascites.
7. Voldoen niet aan opnamecriteria subregeling.
8. Grote chirurgische ingrepen of onvolledige genezing van letsel binnen 28 dagen voorafgaand aan de eerste toediening van de studiebehandeling en thoraxradiotherapie van > 30 Gy binnen 6 maanden.
9. Geschiedenis van het ontvangen van andere onderzoeksgeneesmiddelen binnen 14 dagen of 5 halfwaardetijden (afhankelijk van welke langer is) voorafgaand aan de eerste toediening.
10. Geschiedenis van het ontvangen van levend vaccin binnen 30 dagen voorafgaand aan de eerste toediening. Seizoensgriepvaccins die geen levende virussen bevatten, zijn toegestaan.
11. Geschiedenis van overgevoeligheid voor de actieve ingrediënten of niet-actieve hulpstoffen van het onderzoeksgeneesmiddel, overgevoeligheid voor geneesmiddelen met een chemische structuur vergelijkbaar met het onderzoeksgeneesmiddel of overgevoeligheid voor vergelijkbare geneesmiddelen van het onderzoeksgeneesmiddel.

12. Huidige actieve infectie die systemische behandeling vereist (antibiotica); of een van de volgende:

    1. HIV-positief of bekende voorgeschiedenis van verworven immunodeficiëntiesyndroom;
    2. Infectie met hepatitis B-virus (HBV) of hepatitis C-virus (HCV) wordt gedefinieerd als HBsAg-positief en het aantal HBV-DNA-kopieën overschrijdt de bovengrens van de normale waarde, of HCV AB-positief;
    3. Actieve tuberculose (met blootstellingsgeschiedenis of positieve tuberculosetest; met klinische en / of beeldvormende manifestaties);
    4. Positief antilichaam van Treponema Pallidum.
13. Huidige bewezen oncontroleerbare systemische ziekten (zoals ernstige mentale, neurologische, epilepsie of dementie, onstabiele of niet-gecompenseerde respiratoire, cardiovasculaire, lever- of nierziekten, ongecontroleerde hypertensie [d.w.z. nog steeds hoger dan of gelijk aan CTCAE Graad 3 hypertensie na medicamenteuze behandeling]).
14. Voorgeschiedenis van myocardinfarct, coronaire arterie / perifere arterie bypass of cerebrovasculair accident binnen 3 maanden.
15. Gediagnosticeerd met een tweede type kwaadaardige tumor binnen 5 jaar voor de eerste diagnose van een zeldzame solide tumor (exclusief volledig gereseceerd basaalcelcarcinoom, blaascarcinoom in situ, cervicaal carcinoom in situ).
16. Geschiedenis van het ontvangen van een orgaantransplantatie, inclusief allogene stamceltransplantatie. Transplantatie zonder immunosuppressie (hoornvliestransplantatie, haartransplantatie) is uitgesloten.

17. Hart- en vaatziekten of symptomen omvatten een van de volgende:

    1. Geschiedenis van congestief hartfalen waarvoor behandeling nodig is en van New York Heart Association klasse III/IV CHF (zie bijlage 3);
    2. Huidige ventriculaire aritmie die behandeling met anti-aritmica vereist, of oncontroleerbare of onstabiele aritmie;
    3. Ernstige geleidingsstoornis (zoals graad II of III AV-blok);
    4. Angina waarvoor behandeling nodig is;
    5. QT-interval (QTC) van ECG met 12 afleidingen is ≥ 450 ms bij mannen en ≥ 470 MS bij vrouwen;
    6. Geschiedenis van aangeboren lang QT-syndroom, aangeboren kort QT-syndroom, torsade de pointe of pre-excitatiesyndroom;
    7. Geschiedenis van LVEF-daling tot minder dan 50% bepaald door echocardiografie of MUGA-scan;
    8. Geschiedenis van een hartinfarct in de afgelopen 6 maanden.

18. Ontoereikende beenmergreserve of orgaanfunctie blijkt uit de volgende laboratoriumresultaten:

    1. Absolute waarde van neutrofielen < 1,5 × 109 / L;
    2. Aantal bloedplaatjes < 100 × 109 / L (transfusie-afhankelijke patiënten dienen uitgesloten te worden van deze studie);
    3. Hemoglobine < 90g/L;
    4. ALAT is > 2,5 x bovengrens van normaal (ULN) Als er geen duidelijke levermetastasen zijn, ALAT > 5 x ULN als er levermetastasen zijn;
    5. Aspartaataminotransferase (AST) > 2,5 x ULN Als er geen duidelijke levermetastasen zijn. ASAT > 5x ULN als er levermetastasen zijn;
    6. Totaal bilirubine > 1,5 x ULN als er geen levermetastasen zijn; Totaal bilirubine > 3 x ULN als er sprake is van duidelijk syndroom van Gilbert (ongeconjugeerde hyperbilirubinemie) of levermetastasen;
    7. Creatinine > 1,5 x ULN met creatinineklaring < 50 ml/min (gemeten waarde, of berekende waarde met formule van Cockcroft Gault); Alleen wanneer creatinine > 1,5 x ULN, moet de creatinineklaring ter bevestiging worden gecontroleerd;
    8. Als botmetastasen aanwezig zijn en de onderzoeker concludeert dat de leverfunctie adequaat is, zal de toename van ALP alleen niet worden uitgesloten;
    9. Stollingsfunctie: INR, PT, APTT> 1,5 keer ULN (of de patiënten die al dan niet antistollingsmiddelen gebruiken, kunnen worden ingeschreven, wordt bepaald door de onderzoeker).
    10. Myocardiale enzym CK- en CKMB-testwaarden liggen niet binnen het normale bereik;
    11. De onderzoekswaarde van de schildklierfunctie ligt niet binnen het normale bereik of is niet enigszins abnormaal maar behoeft geen behandeling.
19. Geschiedenis van slikstoornissen, actieve gastro-intestinale aandoeningen of andere ziekten die de absorptie, distributie, metabolisme en uitscheiding van orale geneesmiddelen aanzienlijk beïnvloeden. De patiënten met een voorgeschiedenis van subtotale gastrectomie. (Let op: deze norm is niet van toepassing op de deelschema's met het onderzoeksgeneesmiddel als injectie).
20. Zwangere of zogende vrouwen.
21. Ernstige medische of psychische aandoening die de naleving van het programma en de tolerantie voor behandeling kan beïnvloeden.
22. Die onderzoekers zijn van mening dat patiënten met andere potentiële risico's niet geschikt zijn voor deze studie.