PLATAFORMA Estudio de Medicina de Precisión para Tumores Raros

Criterios de inclusión:

1. Hombre o mujer, la edad al momento de firmar el consentimiento informado no es menor de 18 años;
2. Pacientes con tumor sólido raro avanzado o metastásico confirmado por confirmación histológica;
3. la puntuación ECOG es 0 o 1; La puntuación ECOG debe evaluarse 7 días antes del primer tratamiento;
4. Supervivencia esperada ≥12 semanas;
5. De acuerdo con los Criterios de Evaluación de Respuesta en Tumores Sólidos (RECIST 1.1), hay al menos una lesión medible por imágenes, que tiene un progreso evidente de la enfermedad antes de la radioterapia o después de la radioterapia;
6. Dentro del alcance de las indicaciones de medicamentos aprobadas por la CMPA, la enfermedad progresó después del tratamiento estándar recomendado por las pautas de NCCN o CSCO (si hay un tratamiento estándar, el nivel recomendado es IA-IIA), o no hay un plan de tratamiento estándar efectivo, o ya no es adecuado para el tratamiento antitumoral estándar, o los pacientes rechazan el plan de tratamiento estándar;
7. Muestras frescas de tejido de biopsia (obtenidas dentro de las 12 semanas anteriores al primer uso del medicamento, se deben proporcionar 4 piezas de biopsia con aguja gruesa y ningún otro tratamiento antitumoral, tratamiento antiinfeccioso sistémico, vacunación, etc.) y muestras de sangre periférica debe proporcionarse para la tipificación molecular;
8. Debe tener una muestra de parafina primaria o metastásica (sin radioterapia) distinta de las lesiones metastásicas óseas antes de la inscripción (dentro de 2 años, 15-20 hojas, rebanadas blancas de 4-6 μm de espesor, de las cuales 5 deben pegarse y hornearse). Si no se cumplen los requisitos, el investigador puede tomar la decisión de inscribir a los sujetos de acuerdo con la situación específica.
9. Si hay derrame pleural o peritoneal, las muestras deben tomarse para examen citológico patológico de los cuales se deben proporcionar muestras de 300 ml;
10. En la condición de que se haya proporcionado la muestra de biopsia de lesiones primarias, si la lesión metastásica se puede biopsiar, se sugiere conservar la muestra para pruebas patológicas y proporcionar una muestra de tejido fresco (opcional); al obtener mutación EGFR, fusión ALK, fusión ROS-1, amplificación C-MET, mutación C-MET, mutación BRAF, mutación BRCA1/2, mutación C-KIT, mutación HER-2 Sobreexpresión/amplificación de HER-2, mutación CDKN2A los pacientes se inscribirán en el subestudio correspondiente de terapia dirigida; si no se identifica ninguna mutación procesable mencionada anteriormente, los pacientes se inscribirán en un subestudio de inmunoterapia. (Cada subestudio tiene criterios de inclusión y exclusión separados además de los generales)
11. Después de la progresión de la enfermedad del sujeto, si las condiciones lo permiten, se obtendrán muestras de tejido fresco de las mismas lesiones de biopsia y las lesiones de metástasis de las muestras obtenidas previamente;
12. Los efectos tóxicos y secundarios causados ​​por el tratamiento anterior deben restaurarse a ≤ Grado 1 o regresar al valor de referencia (NCI-CTCAE versión 5.0, excepto para la pérdida de cabello);
13. Test de embarazo negativo (solo aplicable a mujeres en edad fértil). La falta de capacidad fértil se define como posmenopáusica durante más de un año o que se haya sometido a esterilización quirúrgica o histerectomía. Todos los pacientes (hombres y mujeres) aceptan usar una forma efectiva de medidas anticonceptivas y continuar su uso durante la duración del tratamiento y dentro de las 8 semanas posteriores al final del tratamiento;
14. El consentimiento informado por escrito firmado de los voluntarios que se unan al grupo deberá seguir el plan de tratamiento del estudio, el plan de seguimiento y cooperar para observar los eventos adversos y la eficacia.

Criterio de exclusión:

1. Antecedentes de tratamiento farmacológico PD-1/PD-L1.
2. Historia del tratamiento farmacológico dirigido de este estudio.
3. Alergias a los ingredientes o excipientes de los medicamentos en este estudio.
4. Antecedentes de enfermedad pulmonar intersticial o neumonitis por radiación de cualquier tipo.
5. Metástasis del Sistema Nervioso Central (SNC) con síntomas relacionados con metástasis cerebrales, que no es estable en neurología, o necesita aumentar la dosis de esteroides para controlar la enfermedad del SNC. (Nota: Los pacientes con metástasis del SNC controlada son elegibles para participar en este estudio. Antes de ingresar al estudio, el sujeto debe haber completado la radioterapia o la cirugía de metástasis tumoral del SNC durante más de catorce días, la función neurológica debe estar en un estado estable sin nuevos defectos neurológicos encontrados en el examen clínico y sin nuevos problemas encontrados en el examen de imágenes del SNC. Si surge la necesidad de que los sujetos usen esteroides para el tratamiento de metástasis del SNC, dicha dosis de tratamiento con esteroides debe haber alcanzado un tratamiento estable durante ≥ 3 meses al menos dos semanas antes de ingresar al estudio.
6. Derrame actual incontrolable de la tercera cavidad, como una gran cantidad de derrame pleural o ascitis.
7. No cumplir con los criterios de inclusión del subesquema.
8. Operaciones quirúrgicas mayores o cicatrización incompleta de la lesión dentro de los 28 días anteriores a la primera administración del tratamiento del estudio y radioterapia torácica de > 30 Gy dentro de los 6 meses.
9. Historial de haber recibido otros fármacos en investigación dentro de los 14 días o 5 semividas (lo que sea más largo) antes de la primera administración.
10. Antecedentes de haber recibido la vacuna viva dentro de los 30 días anteriores a la primera administración. Se permiten las vacunas contra la influenza estacional que no contienen virus vivos.
11. Antecedentes de hipersensibilidad a los ingredientes activos o excipientes no activos del fármaco del estudio, hipersensibilidad a fármacos con estructura química similar al fármaco del estudio o hipersensibilidad a fármacos similares al fármaco del estudio.

12. Infección activa actual que requiere tratamiento sistémico (antibióticos); o cualquiera de los siguientes:

    1. VIH positivo o antecedentes conocidos de síndrome de inmunodeficiencia adquirida;
    2. La infección por el virus de la hepatitis B (VHB) o el virus de la hepatitis C (VHC) se define como HBsAg positivo y el número de copias de ADN del VHB supera el límite superior del valor normal, o VHC AB positivo;
    3. Tuberculosis activa (con antecedentes de exposición o prueba de tuberculosis positiva; con manifestaciones clínicas y/o de imagen);
    4. Anticuerpo positivo de Treponema Pallidum.
13. Enfermedades sistémicas incontrolables evidenciadas actualmente (como enfermedades mentales, neurológicas, epilepsia o demencia graves, enfermedades respiratorias, cardiovasculares, hepáticas o renales inestables o descompensadas, hipertensión no controlada [es decir, hipertensión aún mayor o igual a CTCAE Grado 3 después del tratamiento farmacológico]).
14. Antecedentes de infarto de miocardio, bypass de arteria coronaria/arteria periférica o accidente cerebrovascular en los últimos 3 meses.
15. Diagnosticado con un segundo tipo de tumor maligno dentro de los 5 años antes del primer diagnóstico de un tumor sólido raro (excluyendo carcinoma de células basales completamente resecado, carcinoma de vejiga in situ, carcinoma de cuello uterino in situ).
16. Antecedentes de haber recibido cualquier trasplante de órganos, incluido el trasplante alogénico de células madre. Se excluye el trasplante sin inmunosupresión (trasplante de córnea, trasplante de cabello).

17. La enfermedad o síntoma cardiovascular incluye cualquiera de los siguientes:

    1. Antecedentes de insuficiencia cardíaca congestiva que requiera tratamiento y de ICC de clase III/IV de la New York Heart Association (consulte el Apéndice 3);
    2. Arritmia ventricular actual que requiere tratamiento con medicamentos antiarrítmicos, o arritmia incontrolable o inestable;
    3. Trastorno de conducción grave (como bloqueo AV de grado II o III);
    4. Angina que requiere tratamiento;
    5. El intervalo QT (QTC) del ECG de 12 derivaciones es ≥ 450 ms en hombres y ≥ 470 MS en mujeres;
    6. Antecedentes de síndrome de QT largo congénito, síndrome de QT corto congénito, torsade de pointe o síndrome de preexcitación;
    7. Antecedentes de descenso de la FEVI por debajo del 50% determinado por ecocardiografía o exploración MUGA;
    8. Antecedentes de infarto de miocardio en los últimos 6 meses.

18. Reserva inadecuada de médula ósea o función orgánica evidenciada por los siguientes resultados de laboratorio:

    1. Valor absoluto de neutrófilos < 1,5 × 109/L;
    2. Recuento de plaquetas < 100 × 109/L (los pacientes dependientes de transfusiones deben ser excluidos de este estudio);
    3. Hemoglobina < 90g/L;
    4. ALT es > 2,5 x Límite Superior de la Normalidad (ULN) si no hay metástasis hepáticas claras, ALT > 5 x ULN si hay metástasis hepáticas;
    5. Aspartato aminotransferasa (AST) > 2,5 x ULN Si no hay metástasis hepáticas definidas. AST > 5x LSN si hay metástasis hepáticas;
    6. Bilirrubina total > 1,5 x LSN si no hay metástasis hepáticas; Bilirrubina total > 3 x ULN si hay síndrome de Gilbert definido (hiperbilirrubinemia no conjugada) o metástasis hepáticas;
    7. Creatinina > 1,5 x LSN con aclaramiento de creatinina < 50 ml/min (valor medido o valor calculado mediante la fórmula de Cockcroft Gault); Solo cuando la creatinina es > 1,5 x LSN, es necesario comprobar el aclaramiento de creatinina para confirmarlo;
    8. Si hay metástasis ósea y el investigador concluye que la función hepática es adecuada, no se descartará el aumento de ALP solo;
    9. Función de coagulación: INR, PT, APTT > 1,5 veces el LSN (el investigador determina si los pacientes que usan o no medicamentos anticoagulantes pueden inscribirse).
    10. Los valores de las pruebas de enzimas miocárdicas CK y CKMB no están en el rango normal;
    11. El valor del examen de la función tiroidea no está dentro del rango normal o no es levemente anormal pero no necesita tratamiento.
19. Antecedentes de disfunción de la deglución, enfermedad gastrointestinal activa u otras enfermedades que afecten significativamente la absorción, distribución, metabolismo y excreción de fármacos orales. Los pacientes con antecedente de gastrectomía subtotal. (Nota: esta norma no es aplicable a los subesquemas con el fármaco en investigación como inyección).
20. Mujeres embarazadas o lactantes.
21. Enfermedad médica o mental grave que pueda afectar el cumplimiento del programa y la tolerancia al tratamiento.
22. Esos investigadores creen que los pacientes con otros riesgos potenciales no son aptos para este estudio.