PLATFORMOVÁ studie přesné medicíny pro vzácné nádory

Kritéria pro zařazení:

1. Muž nebo žena, věk v době podpisu informovaného souhlasu není nižší než 18 let;
2. Pacienti s pokročilým nebo metastatickým vzácným solidním nádorem potvrzeným histologicky;
3. ECOG skóre je 0 nebo 1; ECOG skóre je třeba vyhodnotit 7 dní před prvním ošetřením;
4. Očekávané přežití ≥12 týdnů;
5. Podle kritérií hodnocení odezvy u solidních nádorů (RECIST 1.1) existuje alespoň jedna zobrazovací měřitelná léze, která má zjevnou progresi onemocnění před radioterapií nebo po radioterapii;
6. V rámci lékových indikací schválených CMPA došlo k progresi onemocnění po standardní léčbě doporučené doporučeními NCCN nebo CSCO (pokud existuje standardní léčba, doporučená úroveň je IA-IIA), nebo neexistuje standardní účinný léčebný plán, popř. již není vhodný pro standardní protinádorovou léčbu nebo pacienti odmítají standardní léčebný plán;
7. Čerstvé bioptické vzorky tkáně (získané do 12 týdnů před prvním použitím léku, musí být poskytnuty 4 kusy biopsie hrubou jehlou a žádná další protinádorová léčba, systémová protiinfekční léčba, očkování atd.) a vzorky periferní krve musí být poskytnuty pro molekulární typizaci;
8. Před zařazením musí mít primární nebo metastatický parafínový vzorek (bez radioterapie) jiný než kostní metastatické léze (do 2 let, 15-20 listů, 4-6μm tlusté bílé plátky, z nichž 5 je třeba slepit a zapéct). Nejsou-li požadavky splněny, je zkoušejícímu umožněno rozhodnout o zařazení subjektů podle konkrétní situace.
9. Pokud dojde k pleurálnímu nebo peritoneálnímu výpotku, musí být odebrány vzorky k patologickému cytologickému vyšetření, z něhož musí být poskytnuty vzorky o objemu 300 ml;
10. Ve stavu, kdy byl poskytnut vzorek biopsie primárních lézí, a pokud je možné metastatickou lézi biopsii, doporučuje se ponechat si vzorek pro patologické testování a poskytnout vzorek čerstvé tkáně (volitelné); při získání mutace EGFR, fúze ALK, fúze ROS-1, amplifikace C-MET, mutace C-MET, mutace BRAF, mutace BRCA1/2, mutace C-KIT, HER-2 mutace HER-2 overexprese/amplification, CDKN2A mutace pacienti budou zařazeni do odpovídající dílčí studie cílené terapie; pokud není identifikována žádná výše uvedená účinná mutace, pacienti zařadí podstudii imunoterapie. (Každá dílčí studie má kromě obecných kritérií také samostatná kritéria pro zařazení a vyloučení)
11. Po progresi onemocnění subjektu, pokud to podmínky dovolí, se získají vzorky čerstvé tkáně ze stejných bioptických lézí a metastázových lézí z dříve získaných vzorků;
12. Toxické a vedlejší účinky způsobené předchozí léčbou je třeba obnovit na ≤ 1. stupeň nebo vrátit na výchozí hodnotu (NCI-CTCAE verze 5.0, kromě vypadávání vlasů);
13. Negativní těhotenský test (platí pouze pro ženy ve fertilním věku). Žádný plodný potenciál není definován jako postmenopauzální po dobu delší než jeden rok nebo po chirurgické sterilizaci nebo hysterektomii. Všichni pacienti (muži i ženy) souhlasí s používáním účinné formy antikoncepčních opatření a pokračují v jejím užívání po dobu léčby a do 8 týdnů po ukončení léčby;
14. Podepsaný písemný informovaný souhlas dobrovolníků, kteří se připojí ke skupině, se bude řídit plánem studie, plánem následného sledování a spolupracovat na sledování nežádoucích účinků a účinnosti.

Kritéria vyloučení:

1. Historie lékové léčby PD-1 / PD-L1.
2. Historie cílené medikamentózní léčby této studie.
3. Alergie na složky léčiva nebo pomocné látky v této studii.
4. Intersticiální plicní onemocnění nebo radiační pneumonitida jakéhokoli typu v anamnéze.
5. Metastázy centrálního nervového systému (CNS) se symptomy souvisejícími s metastázami v mozku, které nejsou stabilní v neurologii, nebo je třeba zvýšit dávkování steroidů ke kontrole onemocnění CNS. (Poznámka: Pacienti s kontrolovanými metastázami do CNS jsou způsobilí k účasti v této studii. Před vstupem do studie musí subjekt absolvovat radioterapii nebo operaci metastáz nádoru CNS po dobu delší než čtrnáct dní, neurologická funkce musí být ve stabilizovaném stavu bez nových neurologických defektů zjištěných při klinickém vyšetření a bez nových problémů zjištěných při zobrazovacím vyšetření CNS. Pokud u subjektů vyvstane nutnost používat steroidy pro léčbu metastáz do CNS, uvedená dávka steroidní léčby musí dosáhnout stabilní léčby po dobu ≥ 3 měsíců alespoň dva týdny před vstupem do studie.
6. Současný nekontrolovatelný výpotek třetí dutiny, jako je velké množství pleurálního výpotku nebo ascites.
7. Nesplňujte kritéria pro zařazení podprogramu.
8. Velké chirurgické operace nebo neúplné zhojení poranění během 28 dnů před prvním podáním studijní léčby a radioterapie hrudníku > 30 Gy během 6 měsíců.
9. Anamnéza užívání jiných hodnocených léků během 14 dnů nebo 5 poločasů (podle toho, co je delší) před prvním podáním.
10. Anamnéza podání živé vakcíny během 30 dnů před prvním podáním. Povoleny jsou vakcíny proti sezónní chřipce, které neobsahují živé viry.
11. Anamnéza přecitlivělosti na účinné složky nebo neaktivní pomocné látky studovaného léčiva, přecitlivělost na léčiva s chemickou strukturou podobnou studovanému léčivu nebo přecitlivělost na podobná léčiva studovaného léčiva.

12. Současná aktivní infekce vyžadující systémovou léčbu (antibiotika); nebo některý z následujících:

    1. HIV pozitivní nebo známá historie syndromu získané imunodeficience;
    2. Infekce virem hepatitidy B (HBV) nebo virem hepatitidy C (HCV) je definována jako HBsAg pozitivní a počet kopií HBV DNA překračuje horní hranici normální hodnoty nebo HCV AB pozitivní;
    3. Aktivní tuberkulóza (s anamnézou expozice nebo pozitivním testem na tuberkulózu; s klinickými a/nebo zobrazovacími projevy);
    4. Pozitivní protilátka Treponema Pallidum.
13. Současná prokázaná nekontrolovatelná systémová onemocnění (jako je těžká mentální, neurologická, epilepsie nebo demence, nestabilní nebo nekompenzovaná respirační, kardiovaskulární, jaterní nebo ledvinová onemocnění, nekontrolovaná hypertenze [tj. stále vyšší nebo rovna hypertenzi 3. stupně CTCAE po medikamentózní léčbě]).
14. Anamnéza infarktu myokardu, bypassu koronární tepny / periferní tepny nebo cerebrovaskulární příhody během 3 měsíců.
15. Diagnostikován s druhým typem maligního nádoru během 5 let před první diagnózou vzácného solidního nádoru (s výjimkou kompletně resekovaného bazaliomu, karcinomu močového měchýře in situ, karcinomu děložního hrdla in situ).
16. Anamnéza přijetí jakékoli transplantace orgánu, včetně alogenní transplantace kmenových buněk. Transplantace bez imunosuprese (transplantace rohovky, transplantace vlasů) je vyloučena.

17. Kardiovaskulární onemocnění nebo symptom zahrnují některý z následujících:

    1. Městnavé srdeční selhání vyžadující léčbu v anamnéze a CHF třídy III/IV podle New York Heart Association (viz Příloha 3);
    2. Současná ventrikulární arytmie vyžadující léčbu antiarytmiky nebo nekontrolovatelná či nestabilní arytmie;
    3. Těžká porucha vedení (jako je AV blokáda II nebo III stupně);
    4. Angina vyžadující léčbu;
    5. QT interval (QTC) 12svodového EKG je ≥ 450 ms u mužů a ≥ 470 MS u žen;
    6. Anamnéza vrozeného syndromu dlouhého QT, vrozeného syndromu krátkého QT, torsade de pointe nebo preexcitačního syndromu;
    7. Pokles LVEF v anamnéze pod 50 % stanovený echokardiografií nebo skenem MUGA;
    8. Anamnéza infarktu myokardu za posledních 6 měsíců.

18. Nedostatečná zásoba kostní dřeně nebo funkce orgánů dokládají následující laboratorní výsledky:

    1. Absolutní hodnota neutrofilů < 1,5 × 109 / l;
    2. Počet krevních destiček < 100 × 109 / l (pacienti závislí na transfuzi by měli být z této studie vyloučeni);
    3. Hemoglobin < 90 g / l;
    4. ALT je > 2,5 x horní hranice normálu (ULN) Pokud nejsou žádné jasné jaterní metastázy, ALT > 5 x ULN, pokud jsou jaterní metastázy;
    5. Aspartátaminotransferáza (AST) > 2,5 x ULN Pokud nejsou žádné jasné jaterní metastázy. AST > 5x ULN, pokud jsou jaterní metastázy;
    6. Celkový bilirubin > 1,5 x ULN, pokud nejsou žádné jaterní metastázy; Celkový bilirubin > 3 x ULN, pokud je přítomen definitivní Gilbertův syndrom (nekonjugovaná hyperbilirubinémie) nebo jaterní metastázy;
    7. Kreatinin > 1,5 x ULN s clearance kreatininu < 50 ml/min (naměřená hodnota nebo vypočtená hodnota podle Cockcroft Gaultova vzorce); Pouze když je kreatinin > 1,5 x ULN, je třeba pro potvrzení zkontrolovat clearance kreatininu;
    8. Pokud je přítomna kostní metastáza a zkoušející dospěl k závěru, že jaterní funkce je adekvátní, zvýšení samotné ALP nebude vyloučeno;
    9. Koagulační funkce: INR, PT, APTT > 1,5krát ULN (zda mohou být zařazeni pacienti užívající či neužívající antikoagulační léky, určí zkoušející).
    10. Hodnoty testů CK a CKMB myokardu nejsou v normálním rozmezí;
    11. Vyšetřovací hodnota funkce štítné žlázy není v normálním rozmezí nebo není mírně abnormální, ale nevyžaduje léčbu.
19. Anamnéza dysfunkce polykání, aktivní gastrointestinální onemocnění nebo jiná onemocnění, která významně ovlivňují absorpci, distribuci, metabolismus a vylučování perorálních léků. Pacienti s anamnézou subtotální gastrektomie. (Poznámka: tato norma se nevztahuje na podschémata s hodnoceným lékem jako injekční).
20. Těhotné nebo kojící ženy.
21. Závažné zdravotní nebo duševní onemocnění, které může ovlivnit dodržování programu a toleranci k léčbě.
22. Tito výzkumníci se domnívají, že pacienti s jinými potenciálními riziky nejsou pro tuto studii vhodní.