PIATTAFORMA Studio di Medicina di Precisione per i Tumori Rari

Criterio di inclusione:

1. Maschio o femmina, l'età al momento della sottoscrizione del consenso informato non è inferiore a 18 anni;
2. Pazienti con tumore solido raro avanzato o metastatico confermato da conferma istologica;
3. Il punteggio ECOG è 0 o 1; Il punteggio ECOG deve essere valutato 7 giorni prima del primo trattamento;
4. Sopravvivenza attesa ≥12 settimane;
5. Secondo i criteri di valutazione della risposta nel tumore solido (RECIST 1.1), esiste almeno una lesione misurabile per immagini, che presenta un evidente progresso della malattia prima della radioterapia o dopo la radioterapia;
6. Nell'ambito delle indicazioni farmacologiche approvate dalla CMPA, la malattia è progredita dopo il trattamento standard raccomandato dalle linee guida NCCN o CSCO (se esiste un trattamento standard, il livello raccomandato è IA-IIA), o non esiste un piano di trattamento efficace standard, o non è più adatto al trattamento antitumorale standard o i pazienti rifiutano il piano di trattamento standard;
7. Campioni di tessuto bioptico fresco (ottenuto entro 12 settimane prima del primo utilizzo del farmaco, devono essere forniti 4 pezzi di biopsia con ago grossolano e nessun altro trattamento antitumorale, trattamento anti-infezione sistemico, vaccinazione, ecc.) e campioni di sangue periferico deve essere fornito per la tipizzazione molecolare;
8. Deve avere un campione di paraffina primario o metastatico (senza radioterapia) diverso dalle lesioni metastatiche ossee prima dell'arruolamento (entro 2 anni, 15-20 fogli, fette bianche spesse 4-6 μm, di cui 5 devono essere incollate e cotte). Se i requisiti non sono soddisfatti, allo sperimentatore è consentita la decisione di arruolare i soggetti in base alla situazione specifica.
9. Se è presente versamento pleurico o peritoneale, i campioni devono essere prelevati per l'esame citologico patologico di cui devono essere forniti campioni da 300 ml;
10. Nella condizione in cui è stato fornito il campione di biopsia delle lesioni primarie, se la lesione metastatica può essere biopsiata, si suggerisce di conservare il campione per test patologici e fornire campioni di tessuto fresco (facoltativo); quando si ottengono mutazione EGFR, fusione ALK, fusione ROS-1, amplificazione C-MET, mutazione C-MET, mutazione BRAF, mutazione BRCA1/2, mutazione C-KIT, mutazione HER-2 Sovraespressione/amplificazione HER-2, mutazione CDKN2A i pazienti si iscriveranno al corrispondente sottostudio della terapia mirata; se non viene identificata alcuna mutazione attivabile sopra menzionata, i pazienti verranno arruolati nel sottostudio di immunoterapia. (Ogni sottostudio ha criteri di inclusione ed esclusione separati oltre a quelli generali)
11. Dopo la progressione della malattia del soggetto, se le condizioni lo consentono, devono essere prelevati campioni di tessuto fresco dalle stesse lesioni bioptiche e dalle lesioni metastasi dei campioni precedentemente ottenuti;
12. Gli effetti tossici e collaterali causati dal trattamento precedente devono essere ripristinati a ≤ Grado 1 o riportati al valore basale (NCI-CTCAE versione 5.0, ad eccezione della caduta dei capelli);
13. Test di gravidanza negativo (applicabile solo alle donne in età fertile). Non si definisce potenziale fertile chi è in postmenopausa da più di un anno o se è stato sottoposto a sterilizzazione chirurgica o isterectomia. Tutti i pazienti (maschi e femmine) accettano di utilizzare una forma efficace di misure contraccettive e di continuarne l'uso per la durata del trattamento ed entro 8 settimane dalla fine del trattamento;
14. Il consenso informato firmato e scritto dei volontari che si uniscono al gruppo deve seguire il piano di trattamento dello studio, il piano di follow-up e cooperare per osservare gli eventi avversi e l'efficacia.

Criteri di esclusione:

1. Storia del trattamento farmacologico PD-1 / PD-L1.
2. Storia del trattamento farmacologico mirato di questo studio.
3. Allergie verso ingredienti o eccipienti di farmaci in questo studio.
4. Storia di malattia polmonare interstiziale o polmonite da radiazioni di qualsiasi tipo.
5. Metastasi del sistema nervoso centrale (SNC) con sintomi correlati alle metastasi cerebrali, che non sono stabili in neurologia o necessità di aumentare il dosaggio di steroidi per controllare la malattia del SNC. (Nota: i pazienti con metastasi del SNC controllate possono partecipare a questo studio. Prima di entrare nello studio, il soggetto deve aver completato la radioterapia o l'intervento chirurgico per metastasi tumorali del SNC per più di quattordici giorni, la funzione neurologica deve essere in uno stato stabile senza nuovi difetti neurologici riscontrati nell'esame clinico e nessun nuovo problema riscontrato nell'esame di imaging del SNC. Se sorge la necessità per i soggetti di utilizzare steroidi per il trattamento delle metastasi del SNC, detta dose di trattamento con steroidi deve aver raggiunto un trattamento stabile per ≥ 3 mesi almeno due settimane prima di entrare nello studio.
6. Attuale versamento incontrollabile della terza cavità, come una grande quantità di versamento pleurico o ascite.
7. Non soddisfa i criteri di inclusione del sottoschema.
8. Interventi chirurgici maggiori o guarigione incompleta della lesione entro 28 giorni prima della prima somministrazione del trattamento in studio e radioterapia toracica > 30 Gy entro 6 mesi.
9. - Anamnesi di assunzione di altri farmaci sperimentali entro 14 giorni o 5 emivite (a seconda di quale sia la più lunga) prima della prima somministrazione.
10. Storia di aver ricevuto un vaccino vivo nei 30 giorni precedenti la prima somministrazione. Sono consentiti i vaccini contro l'influenza stagionale che non contengono virus vivi.
11. Storia di ipersensibilità ai principi attivi o eccipienti non attivi del farmaco in studio, ipersensibilità a farmaci con struttura chimica simile al farmaco in studio o ipersensibilità a farmaci simili del farmaco in studio.

12. Infezione attiva in corso che richiede un trattamento sistemico (antibiotici); o uno dei seguenti:

    1. HIV positivo o storia nota di sindrome da immunodeficienza acquisita;
    2. L'infezione da virus dell'epatite B (HBV) o da virus dell'epatite C (HCV) è definita come HBsAg positiva e il numero di copie di HBV DNA supera il limite superiore del valore normale, o HCV AB positiva;
    3. Tubercolosi attiva (con storia di esposizione o test tubercolare positivo; con manifestazioni cliniche e/o di imaging);
    4. Anticorpo positivo di Treponema Pallidum.
13. Malattie sistemiche incontrollabili attualmente evidenziate (come gravi malattie mentali, neurologiche, epilessia o demenza, malattie respiratorie, cardiovascolari, epatiche o renali instabili o non compensate, ipertensione incontrollata [cioè, ancora maggiore o uguale a ipertensione di grado 3 CTCAE dopo il trattamento farmacologico]).
14. Storia di infarto miocardico, bypass coronarico/periferico o incidente cerebrovascolare entro 3 mesi.
15. - Diagnosi di un secondo tipo di tumore maligno entro 5 anni prima della prima diagnosi di tumore solido raro (esclusi carcinoma a cellule basali completamente resecato, carcinoma della vescica in situ, carcinoma cervicale in situ).
16. Storia di aver ricevuto qualsiasi trapianto di organi, incluso il trapianto di cellule staminali allogeniche. Il trapianto senza immunosoppressione (trapianto di cornea, trapianto di capelli) è escluso.

17. La malattia o il sintomo cardiovascolare include uno qualsiasi dei seguenti:

    1. Storia di insufficienza cardiaca congestizia che richiede trattamento e CHF di classe III/IV della New York Heart Association (vedere Appendice 3);
    2. Aritmia ventricolare in corso che richiede trattamento con farmaci antiaritmici o aritmia incontrollabile o instabile;
    3. Grave disturbo della conduzione (come blocco AV di grado II o III);
    4. Angina che richiede trattamento;
    5. L'intervallo QT (QTC) dell'ECG a 12 derivazioni è ≥ 450 ms negli uomini e ≥ 470 MS nelle donne;
    6. Storia di sindrome congenita del QT lungo, sindrome congenita del QT corto, torsione di punta o sindrome da preeccitazione;
    7. Storia di declino della LVEF al di sotto del 50% determinato dall'ecocardiografia o dalla scansione MUGA;
    8. Storia di infarto del miocardio negli ultimi 6 mesi.

18. Inadeguata riserva di midollo osseo o funzione d'organo evidenziata dai seguenti risultati di laboratorio:

    1. Valore assoluto dei neutrofili < 1,5 × 109 / L;
    2. Conta piastrinica < 100 × 109 / L (i pazienti dipendenti da trasfusione devono essere esclusi da questo studio);
    3. Emoglobina < 90g/L;
    4. ALT > 2,5 x limite superiore della norma (ULN) Se non sono presenti metastasi epatiche evidenti, ALT > 5 x ULN se sono presenti metastasi epatiche;
    5. Aspartato aminotransferasi (AST) > 2,5 x ULN Se non sono presenti metastasi epatiche definite. AST > 5x ULN in presenza di metastasi epatiche;
    6. Bilirubina totale > 1,5 x ULN se non ci sono metastasi epatiche; Bilirubina totale > 3 x ULN in presenza di sindrome di Gilbert definita (iperbilirubinemia non coniugata) o metastasi epatiche;
    7. Creatinina > 1,5 x ULN con clearance della creatinina < 50 ml/min (valore misurato o valore calcolato con la formula di Cockcroft Gault); Solo quando la creatinina è > 1,5 x ULN, è necessario controllare la clearance della creatinina per conferma;
    8. Se sono presenti metastasi ossee e lo sperimentatore ha concluso che la funzionalità epatica è adeguata, non sarà escluso l'aumento della sola ALP;
    9. Funzione di coagulazione: INR, PT, APTT> 1,5 volte ULN (se i pazienti che usano o meno farmaci anticoagulanti possono essere arruolati è determinato dallo sperimentatore).
    10. I valori dei test degli enzimi miocardici CK e CKMB non rientrano nell'intervallo normale;
    11. Il valore dell'esame della funzione tiroidea non rientra nell'intervallo normale o non è leggermente anormale ma non necessita di trattamento.
19. Storia di disfunzione della deglutizione, malattia gastrointestinale attiva o altre malattie che influenzano in modo significativo l'assorbimento, la distribuzione, il metabolismo e l'escrezione dei farmaci orali. I pazienti con storia di gastrectomia subtotale. (Nota: questo standard non è applicabile ai sottoschemi con il farmaco sperimentale come iniezione).
20. Donne in gravidanza o in allattamento.
21. Grave malattia medica o mentale che può influire sulla conformità al programma e sulla tolleranza al trattamento.
22. Quegli investigatori ritengono che i pazienti con altri potenziali rischi non siano adatti a questo studio.