En fase 1-studie av ZN-A-1041 enteriske kapsler eller kombinasjon hos pasienter med HER2-positive avanserte solide svulster

Inklusjonskriterier:

1. ECOG-ytelsesstatus på 0 til 1
2. HER2 positiv er definert som immunhistokjemi (IHC) (++) og fluorescens in situ hybridisering (FISH) positiv, eller IHC (+++).

3. Fase 1a-studien vil inkludere pasienter med ikke-opererbar eller metastatisk HER2-positiv avansert solid svulst.

   For pasienter som ikke har hjernemetastaser, bør følgende kriterier oppfylles:

   1. Pasienter bør få tilbakefall eller refraktære overfor eksisterende behandling(er) eller har vært intolerante overfor slike behandlinger
   2. Pasienter med HER2-positiv brystkreft bør tidligere ha fått Trastuzumab, Pertuzumab, Trastuzumab emtansin(T-DM1) og en taxan.
   3. Pasienter med HER2-positiv magekreft skal tidligere ha fått trastuzumab.
   4. Ha målbar eller ikke-målbar sykdom som kan vurderes av RECIST 1.1.

   For pasienter med hjernemetastaser bør følgende kriterier oppfylles:

   1. Pasienter med HER2-positiv brystkreft må ha fått tidligere behandling med Trastuzumab, Pertuzumab og T-DM1, og en taxan eller pasient har takket nei til behandlingen ovenfor.
   2. Pasienter med HER2-positiv magekreft må tidligere ha fått Trastuzumab
   3. Krever ikke umiddelbar lokal behandling i løpet av prøveperioden, og oppfyller ett av følgende to kriterier: i) For pasienter som har mottatt tidligere lokal behandling (kirurgi, strålebehandling av hele hjernen (WBRT) og stereotaktisk strålekirurgi (SRS)) for hjernemetastaser, stabil eller progresjon av intrakranielle lesjoner er nødvendig. Intervall fra tidligere lokal terapi kan være 3 uker fra WBRT og 2 uker fra SRS; ii) Symptomatisk eller ikke, pasienten har ikke mottatt tidligere lokal behandling (kirurgi eller strålebehandling) for hjernemetastaser så lenge det ikke er nødvendig med lokal terapi i prøveperioden.

   For pasienter som tidligere har fått behandling med tyrosinkinasehemmere (TKI), kjemoterapi, antistoff eller antistoff-medikamentkonjugat (ADC), bør intervallet mellom siste behandling og første administrasjon av studiemedikamentet i denne studien være minst 2 uker .

4. Fase 1b- og fase 1c-studier vil inkludere pasienter med ikke-opererbar lokalt avansert eller metastatisk HER2+ brystkreft.

   For pasienter som ikke har hjernemetastaser, bør følgende kriterier oppfylles:

   1. For arm 1 og arm 2 bør pasienter få tilbakefall eller refraktære overfor eksisterende behandling(er), med en historie med tidligere behandling med trastuzumab og en taxan. For arm3 har pasienter mottatt 4-8 sykluser (21-dagers sykluser) med tidligere behandling med trastuzumab, pertuzumab og taxan som førstelinjebehandling for avansert HER2+ brystkreft uten tegn på sykdomsprogresjon.
   2. Ha målbar eller ikke-målbar sykdom som kan vurderes av RECIST 1.1

   For pasienter med hjernemetastaser bør følgende kriterier oppfylles:

   1. For arm 1 og arm 2 bør pasienter få tilbakefall eller refraktære overfor eksisterende behandling(er), med en historie med tidligere behandling med trastuzumab og en taxan. For arm3 har pasienter mottatt 4-8 sykluser (21-dagers sykluser) med tidligere behandling med trastuzumab, pertuzumab og taxan som førstelinjebehandling for avansert HER2+ brystkreft uten tegn på sykdomsprogresjon.
   2. Krever ikke umiddelbar lokal behandling i løpet av prøveperioden, og oppfyller ett av følgende to kriterier: i) For pasienter som har mottatt tidligere lokal behandling (kirurgi, strålebehandling av hele hjernen (WBRT) og stereotaktisk strålekirurgi (SRS)) for hjernemetastaser, stabil eller progresjon av intrakranielle lesjoner er nødvendig. Intervall fra tidligere lokal terapi kan være 3 uker fra WBRT, 2 uker fra SRS og 4 uker fra operasjon; ii) Symptomatisk eller ikke, pasienten har ikke mottatt tidligere lokal behandling (kirurgi eller strålebehandling) for hjernemetastaser så lenge det ikke er nødvendig med lokal terapi i prøveperioden.
5. Mistenkt eller bekreftet leptomeningeal metastase er tillatt i fase 1b, men ikke tillatt i fase 1c.
6. I fase 1b arm1 og arm2, pasienter som har mottatt tidligere behandling med tyrosinkinasehemmere (TKI), kjemoterapi, antistoff eller antistoff-medikamentkonjugat (ADC), intervallet mellom siste behandling og første administrering av studiemedikamentet i denne studien bør være minst 2 uker. For arm3 bør pasienter ikke ha tidligere behandling for ikke-opererbar lokalt avansert eller metastatisk HER2+ brystkreft med og uten hjernemetastaser, bortsett fra pågående Herceptin, Perjeta eller PHESGO og taxane.
7. I fase 1c arm1 og arm2 skal pasienter ikke ha mottatt tidligere behandling med tucatinib, afatinib eller andre undersøkelsesmidler mot HER2, anti-EGFR eller HER2 TKI. Tidligere behandling med lapatinib eller neratinib innen 12 måneder etter oppstart av studiebehandlingen (unntatt i tilfeller der de ble gitt i ≤ 21 dager og ble seponert av andre grunner enn sykdomsprogresjon eller alvorlig toksisitet). Tidligere behandling med pyrotinib for tilbakevendende mBC (unntatt i tilfeller der pyrotinib ble gitt i ≤ 21 dager og ble seponert av andre grunner enn sykdomsprogresjon eller alvorlig toksisitet). For arm3 bør pasienter ikke ha tidligere behandling for ikke-opererbar lokalt avansert eller metastatisk HER2+ brystkreft med og uten hjernemetastaser, bortsett fra pågående Herceptin, Perjeta eller PHESGO og taxane.

Ekskluderingskriterier:

1. Forsøkspersoner som har deltatt i en klinisk studie eller mottatt et klinisk studielegemiddel innen 4 uker før første administrasjon bortsett fra pågående Herceptin, Perjeta eller PHESGO i arm3

2. CNS-eksklusjon - Basert på screening av hjerne-MR og klinisk vurdering

   1. Progressiv nevrologisk svekkelse eller økt intrakranielt trykk (inkludert kvalme, oppkast, tåkesyn, hodepine, epilepsi, etc.)
   2. Enhver intrakraniell lesjon som antas å kreve umiddelbar lokal terapi
   3. Krever antiepileptisk behandling (bortsett fra disse pasientene med stabile anfall krever kontinuerlig Levetiracetam-behandling).
   4. Pågående bruk av systemiske kortikosteroider for kontroll av symptomer på hjernemetastaser ved en total daglig dose på > 2 mg deksametason (eller tilsvarende)