Uno studio di fase 1 di capsule enteriche ZN-A-1041 o combinazione in pazienti con tumori solidi avanzati HER2-positivi

Criterio di inclusione:

1. Performance status ECOG da 0 a 1
2. HER2 positivo è definito come positivo all'immunoistochimica (IHC) (++) e all'ibridazione in situ fluorescente (FISH) o IHC (+++).

3. Lo studio di fase 1a arruolerà pazienti con tumore solido avanzato non resecabile o metastatico HER2-positivo.

   Per i pazienti che non hanno metastasi cerebrali, devono essere soddisfatti i seguenti criteri:

   1. I pazienti devono essere recidivi o refrattari alle terapie esistenti o essere intolleranti a tali terapie
   2. I pazienti con carcinoma mammario HER2-positivo dovrebbero aver ricevuto in precedenza Trastuzumab, Pertuzumab, Trastuzumab emtansine (T-DM1) e un taxano.
   3. I pazienti con carcinoma gastrico HER2-positivo devono aver ricevuto in precedenza trastuzumab.
   4. Avere una malattia misurabile o non misurabile valutabile da RECIST 1.1.

   Per i pazienti con metastasi cerebrali, devono essere soddisfatti i seguenti criteri:

   1. Le pazienti con carcinoma mammario HER2-positivo devono aver ricevuto un trattamento precedente con Trastuzumab, Pertuzumab e T-DM1 e un taxano o una paziente ha rifiutato il trattamento di cui sopra.
   2. I pazienti con carcinoma gastrico HER2-positivo devono aver ricevuto in precedenza Trastuzumab
   3. Non richiedono un trattamento locale immediato durante il periodo di prova e soddisfano uno dei due criteri seguenti: i) Per i pazienti che hanno ricevuto un precedente trattamento locale (chirurgia, radioterapia dell'intero cervello (WBRT) e radiochirurgia stereotassica (SRS)) per metastasi cerebrali, è richiesta la stabilità o la progressione delle lesioni intracraniche. L'intervallo dalla precedente terapia locale potrebbe essere di 3 settimane dalla WBRT e di 2 settimane dalla SRS; ii) Sintomo o meno, il paziente non ha ricevuto un precedente trattamento locale (chirurgia o radioterapia) per metastasi cerebrali, a condizione che non sia necessaria alcuna terapia locale durante il periodo di prova.

   Per i pazienti che hanno ricevuto un precedente trattamento con inibitori della tirosina chinasi (TKI), chemioterapia, anticorpi o coniugato anticorpo-farmaco (ADC), l'intervallo tra l'ultimo trattamento e la prima somministrazione del farmaco in studio in questo studio deve essere di almeno 2 settimane .

4. Gli studi di fase 1b e di fase 1c arruoleranno pazienti con carcinoma mammario HER2+ non resecabile localmente avanzato o metastatico.

   Per i pazienti che non hanno metastasi cerebrali, devono essere soddisfatti i seguenti criteri:

   1. Per il braccio 1 e il braccio 2, i pazienti devono essere recidivati ​​o refrattari alla/e terapia/e esistente/i, con una storia di precedente trattamento con trastuzumab e un taxano. Per il braccio 3, i pazienti hanno ricevuto 4-8 cicli (cicli di 21 giorni) di precedente trattamento con trastuzumab, pertuzumab e taxano come terapia di prima linea per il carcinoma mammario HER2+ avanzato senza evidenza di progressione della malattia.
   2. Avere una malattia misurabile o non misurabile valutabile da RECIST 1.1

   Per i pazienti con metastasi cerebrali, devono essere soddisfatti i seguenti criteri:

   1. Per il braccio 1 e il braccio 2, i pazienti devono essere recidivati ​​o refrattari alla/e terapia/e esistente/i, con una storia di precedente trattamento con trastuzumab e un taxano. Per il braccio 3, i pazienti hanno ricevuto 4-8 cicli (cicli di 21 giorni) di precedente trattamento con trastuzumab, pertuzumab e taxano come terapia di prima linea per il carcinoma mammario HER2+ avanzato senza evidenza di progressione della malattia.
   2. Non richiedono un trattamento locale immediato durante il periodo di prova e soddisfano uno dei due criteri seguenti: i) Per i pazienti che hanno ricevuto un precedente trattamento locale (chirurgia, radioterapia dell'intero cervello (WBRT) e radiochirurgia stereotassica (SRS)) per metastasi cerebrali, è richiesta la stabilità o la progressione delle lesioni intracraniche. L'intervallo dalla precedente terapia locale potrebbe essere di 3 settimane dalla WBRT, 2 settimane dalla SRS e 4 settimane dall'intervento chirurgico; ii) Sintomo o meno, il paziente non ha ricevuto un precedente trattamento locale (chirurgia o radioterapia) per metastasi cerebrali, a condizione che non sia necessaria alcuna terapia locale durante il periodo di prova.
5. Le metastasi leptomeningee sospette o confermate sono consentite nella Fase 1b, ma non nella Fase 1c.
6. Nella fase 1b braccio1 e braccio2, pazienti che hanno ricevuto un precedente trattamento con inibitori della tirosin-chinasi (TKI), chemioterapia, anticorpi o coniugato anticorpo-farmaco (ADC), l'intervallo tra l'ultimo trattamento e la prima somministrazione del farmaco in studio in questo studio dovrebbe essere di almeno 2 settimane. Per il braccio 3, le pazienti non devono essere sottoposte a trattamento precedente per carcinoma mammario HER2+ localmente avanzato o metastatico non resecabile con e senza metastasi cerebrali, ad eccezione di Herceptin, Perjeta o PHESGO in corso e taxano.
7. Nella fase 1c braccio1 e braccio2, i pazienti non devono aver ricevuto un trattamento precedente con tucatinib, afatinib o qualsiasi altro agente sperimentale anti-HER2, anti-EGFR o HER2 TKI. Precedente trattamento con lapatinib o neratinib entro 12 mesi dall'inizio del trattamento in studio (tranne nei casi in cui sono stati somministrati per ≤ 21 giorni e sono stati interrotti per motivi diversi dalla progressione della malattia o dalla grave tossicità). Trattamento precedente con pirotinib per recidive di mBC (tranne nei casi in cui pirotinib è stato somministrato per ≤ 21 giorni ed è stato interrotto per motivi diversi dalla progressione della malattia o dalla grave tossicità). Per il braccio 3, le pazienti non devono essere sottoposte a trattamento precedente per carcinoma mammario HER2+ localmente avanzato o metastatico non resecabile con e senza metastasi cerebrali, ad eccezione di Herceptin, Perjeta o PHESGO in corso e taxano.

Criteri di esclusione:

1. Soggetti che hanno partecipato a qualsiasi studio clinico o hanno ricevuto qualsiasi farmaco dello studio clinico entro 4 settimane prima della prima somministrazione ad eccezione di Herceptin, Perjeta o PHESGO in corso3

2. Esclusione del sistema nervoso centrale - Basato sullo screening della risonanza magnetica cerebrale e sulla valutazione clinica

   1. Compromissione neurologica progressiva o aumento della pressione intracranica (inclusi nausea, vomito, visione offuscata, cefalea, epilessia, ecc.)
   2. Qualsiasi lesione intracranica che si ritiene richieda una terapia locale immediata
   3. Richiedono un trattamento antiepilettico (ad eccezione di questi pazienti con crisi epilettiche stabili che richiedono una terapia continua con Levetiracetam).
   4. Uso continuativo di corticosteroidi sistemici per il controllo dei sintomi delle metastasi cerebrali a una dose giornaliera totale di > 2 mg di desametasone (o equivalente)