一项比较达沙替尼与联合或不联合博纳吐单抗化疗治疗费城染色体阳性 (Ph+) 或费城染色体样 (Ph-Like) ABL 级 B 细胞急性淋巴细胞白血病 (B) 的儿童、青少年和年轻人的研究-全部）

主要目标：

I. 比较 Ph+（BCR:ABL1 重排）和 Ph 样 ABL 级 B-ALL 儿童、青少年和年轻人的 4 年无事件生存率 (EFS)，他们在诱导后随机接受连续治疗达沙替尼和改良增强柏林-法兰克福-明斯特 (mBFM) 化疗骨干（A 组）与连续达沙替尼和包含三个周期 blinatumomab 的化疗骨干（B 组），无传统巩固化疗。

次要目标：

I. 比较随机组之间所有 Ph+ 和 Ph 类似 ABL 级 B-ALL 患者的 4 年和长期总生存 (OS)。

I. 比较随机研究组患者之间的诱导后/维持前毒性（感染、粘膜炎、神经毒性、细胞因子释放综合征、治疗延迟 > 14 天以及治疗相关死亡率）。

I. 比较随机研究组患者在 1x10^-4 或 0.01% 阈值下的巩固结束 (EOC)/时间点 2 (TP2) 微小残留病 (MRD) 阴性情况。

探索性目标：

I. 描述作为整个队列的 Ph+ 和 Ph 样 ABL 级 B-ALL 患者在诱导第 15 天引入达沙替尼后诱导结束 (EOI)/时间点 1 (TP1) 骨髓 MRD 阴性的比率单独的组。

二. 分别描述 Ph+ 和 Ph 样 ABL 级 B-ALL 患者的 EFS、无病生存期 (DFS) 和总生存期 (OS)，并与历史对照进行比较。

三． 描述因巩固失败而退出方案治疗的 Ph+ 和 Ph 样 ABL 级 B-ALL 患者的结果。

四． 描述在方案规定治疗之外继续使用酪氨酸激酶抑制剂 (TKI) 的 Ph+ 和 Ph 样 ABL 级 B-ALL 患者的百分比及其结果。

V. 描述诱导结束和巩固结束时通过下一代测序 (NGS) 得出的 MRD 的预后意义。

六． 描述慢性粒细胞白血病 (CML) 样生物学患者的临床特征和结果。

七． 描述两个随机组之间 Ph+ 和 Ph 样 ABL 级 B-ALL 患者的免疫功能，并与治疗反应相关。

八． 描述 Ph+ 和 Ph 样 ABL 级 B-ALL 儿童血浆和脑脊液中达沙替尼的水平，并与结果相关。

九． 描述达沙替尼和高剂量甲氨蝶呤相互作用的影响，并确定影响甲氨蝶呤清除率的临床和生物学因素。

大纲：

引言第 I 部分：所有患者按照标准护理 (SOC) 第 1-14 天每天一次 (QD) 口服 (PO) 或鼻饲 (NG) 达沙替尼。

患者被随机分配至 2 组中的 1 组。

第 I 部分：诱导第 II 部分：患者在第 15-29 天接受达沙替尼 PO 或 NG QD，在第 15 和 22 天接受柔红霉素静脉注射 (IV)，持续 15 分钟以上，在第 1-28 天接受泼尼松龙或泼尼松每天两次 (BID) 口服，长春新碱研究中，第 15 天和第 22 天静脉注射，第 15 天、第 22 天和第 29 天鞘内注射甲氨蝶呤 (IT)，第 18 天和第 25 天鞘内注射阿糖胞苷，持续两周。

巩固部分 I：患者在第 1-28 天接受达沙替尼 PO 或 NG QD，在第 1 天接受环磷酰胺 IV 超过 30-60 分钟，在 1-4 和 8-11 接受阿糖胞苷 IV 超过 30 分钟，在第 1-4 天接受巯嘌呤 PO QD 14、甲氨蝶呤 IT 在第 1、8、15 和 22 天，pegaspargase IV 或 calaspargase pegol IV 在第 15 天超过 1-2 小时，长春新碱 IV 在第 1 天和 22 天超过 4 周的研究。

巩固第 II 部分：患者在第 29 天接受达沙替尼 PO 或 NG QD，直至巩固结束；在第 29 天接受环磷酰胺 IV 治疗，持续 30-60 分钟；在第 29-32 天和第 36-39 天接受阿糖胞苷 IV 治疗，持续 30 分钟；巯嘌呤口服 QD 在第 29 天接受 QD。研究的第 29-42 天，甲氨蝶呤 IT 在第 1、8、15 和 22 天，培门冬酶 IV 或 calaspargase pegol IV 在第 43 天超过 1-2 小时，长春新碱 IV 在第 43 和 50 天超过 4 周的研究。

临时维持 I：患者接受达沙替尼 PO 或 NG QD，直至临时维持 I 结束，巯嘌呤 PO QD 在第 1-56 天，长春新碱 IV 在第 8、22、36 和 50 天，甲氨蝶呤 IT 在第 8 和 36 天，高-在研究的9周内，在第8、22、36和50天的24小时内静脉注射甲氨蝶呤，并在第10、11、24、25、38、39、52和53天口服或静脉注射亚叶酸。

延迟强化第 I 部分：患者在第 1-28 天接受达沙替尼口服或 NG QD，在第 1 天接受甲氨蝶呤 IT，在第 1-7 和 15-21 天接受地塞米松口服或静脉注射，在第 1、8 天和 15 分钟内接受阿霉素静脉注射15、长春新碱 IV（第 1、8 和 15 天），以及 Pegaspargase IV 或 calaspargase pegol IV（第 4 天 1-2 小时），持续 9 周的研究。

延迟强化第 II 部分：患者在第 29 天接受达沙替尼 PO 或 NG QD，直至延迟强化第 II 部分结束，第 29 天接受环磷酰胺 IV 超过 60 分钟，第 29-32 天和第 36-39 天接受阿糖胞苷 IV 超过 30 分钟，甲氨蝶呤 IT在 9 周的研究中，第 29 和 36 天使用硫鸟嘌呤 PO，第 29-42 天使用硫鸟嘌呤，第 43 天使用培门冬酶 IV 或 calaspargase pegol，第 43 和 50 天使用长春新碱 IV。

临时维持第 II 部分：患者在第 1 天接受达沙替尼 PO 或 NG QD，直至临时维持第 II 部分结束，在第 1、11、21、31 和 41 天接受甲氨蝶呤 IV，在第 1、11、21、31 天接受长春新碱 IV，在 9 周的研究中，第 1 和 41 天使用甲氨蝶呤 IT，第 1 天和第 31 天使用培门冬酶 IV 或 calaspargase pegol IV，在第 2、22 和 23 天使用 1-2 小时。

维持治疗：患者在第 1-84 天接受达沙替尼 PO 或 NG QD，在第 1 和 29 天接受甲氨蝶呤 IT，在第 1-5、29-33 和 57-61 天接受地塞米松 PO BID 或 IV，在第 1-84 天接受巯嘌呤 PO研究中，在第 1、29 和 57 天口服长春新碱 IV，在第 8、15、22、29、36、43、50、57、64、71 和 78 天口服甲氨蝶呤。 在没有疾病进展或不可接受的毒性的情况下，每 12 周重复一次周期，持续 2 年。

ARM II：诱导第 II 部分：患者在第 15-29 天接受达沙替尼 PO 或 NG QD，在第 15 天和第 22 天接受柔红霉素静脉注射（IV）超过 15 分钟，在第 1-28 天接受泼尼松龙或泼尼松 PO BID，在第 15 天接受长春新碱 IV在研究的两周内，在第 15、22 和 29 天进行 22 次甲氨蝶呤 IT 治疗，在第 18 和 25 天进行阿糖胞苷 IT 治疗。

BLINATUMOMAB I 组：患者在第 1 天和第 8 天接受地塞米松 PO 或 IV，在第 1-28 天接受 BLINATUMAB IV，在第 1-35 天接受达沙替尼 PO 或 NG，在第 1 天和第 15 天接受甲氨蝶呤 IT，持续 5 周。 患者可以接受 12 个 QD 分次的放射治疗。

BLINATUMOMAB BLOCK II：在研究的 5 周内，患者在第 1 天接受地塞米松 PO 或 IV，在第 1-28 天接受 blinatumomab IV，在第 1-35 天接受达沙替尼 PO 或 NG，并在第 1 和 15 天接受甲氨蝶呤 IT。

临时维持 I：患者接受达沙替尼 PO 或 NG QD，直至临时维持 I 结束，巯嘌呤 PO QD 在第 1-56 天，长春新碱 IV 在第 8、22、36 和 50 天，甲氨蝶呤 IT 在第 8 和 36 天，高-在研究的9周内，在第8、22、36和50天的24小时内静脉注射甲氨蝶呤，并在第10、11、24、25、38、39、52和53天口服或静脉注射亚叶酸。

BLINATUMOMAB BLOCK III：在研究的 9 周内，患者在第 1-28 天接受 blinatumomab IV，在第 1-35 天接受达沙替尼 PO 或 NG，在第 1 天接受甲氨蝶呤 IT。

延迟强化第 I 部分：患者在第 1-28 天接受达沙替尼口服或 NG QD，在第 1 天接受甲氨蝶呤 IT，在第 1-7 和 15-21 天接受地塞米松口服或静脉注射，在第 1、8 天和 15 分钟内接受阿霉素静脉注射15、长春新碱 IV（第 1、8 和 15 天），以及 Pegaspargase IV 或 calaspargase pegol IV（第 4 天 1-2 小时），持续 9 周的研究。

延迟强化第 II 部分：患者在第 29 天接受达沙替尼 PO 或 NG QD，直至延迟强化第 II 部分结束，第 29 天接受环磷酰胺 IV 超过 60 分钟，第 29-32 天和第 36-39 天接受阿糖胞苷 IV 超过 30 分钟，甲氨蝶呤 IT在第 29 和 36 天，硫鸟嘌呤 PO 在第 29-42 天，pegaspargase IV 或 calaspargase pegol 在第 43 天超过 1-2 小时，长春新碱 IV 在第 43 和 50 天，持续 9 周的研究。

中期维持 II：患者接受达沙替尼 PO 或 NG QD 直至临时维持 II 结束，甲氨蝶呤在第 1、11、21、31 和 41 天静脉注射 15 分钟，长春新碱在第 1、11、21、31 天和41，在研究的 9 周内，第 1 天和第 31 天使用甲氨蝶呤 IT，第 2 天和第 23 天使用培门冬酶 IV 或 calaspargase pegol IV 超过 1-2 小时。

所有患者在筛查期间均接受超声心动图（ECHO）或多门采集扫描（MUGA）。 在整个研究过程中以及根据研究的临床指示，患者还接受血液和脑脊液（CSF）样本采集和骨髓活检。

维持治疗：患者在第 1-84 天接受达沙替尼 PO 或 NG QD，在第 1 和 29 天接受甲氨蝶呤 IT，在第 1-5、29-33 和 57-61 天接受地塞米松 PO BID 或 IV，在第 1-84 天接受巯嘌呤 PO研究中，在第 1、29 和 57 天口服长春新碱 IV，在第 8、15、22、29、36、43、50、57、64、71 和 78 天口服甲氨蝶呤。 在没有疾病进展或不可接受的毒性的情况下，每 12 周重复一次周期，持续 2 年。