Tutkimus, jossa verrataan dasatinibin ja kemoterapian yhdistelmää Blinatumomabin kanssa tai ilman sitä lapsille, nuorille ja nuorille aikuisille, joilla on Philadelphia-kromosomipositiivinen (Ph+) tai Philadelphia-kromosomin kaltainen (Ph-Like) ABL-luokan B-solujen akuutti lymphoblasti -KAIKKI)

ENSISIJAINEN TAVOITE:

I. Vertaa lasten, nuorten ja nuorten aikuisten 4 vuoden tapahtumavapaata eloonjäämistä (EFS), joilla on Ph+ (BCR:ABL1-uudelleenjärjestetty) ja Ph:n kaltainen ABL-luokka B-ALL ja jotka on satunnaistettu induktion jälkeen jatkuvaan hoitoon dasatinibi ja muokattu lisätty Berlin-Frankfurt-Munster (mBFM) kemoterapian runko (haara A) verrattuna jatkuvaan dasatinibiin ja kemoterapian runkoon, joka sisältää kolme blinatumomabisykliä (haara B) ilman perinteistä konsolidaatiokemoterapiaa.

TOISSIJAISET TAVOITTEET:

I. Vertaa kaikkien Ph+- ja Ph-kaltaisten ABL-luokan B-ALL-potilaiden 4 vuoden ja pitkän aikavälin kokonaiseloonjäämistä (OS) satunnaistettujen haarojen välillä.

I. Vertaa induktion/ylläpitoa edeltävää toksisuutta (infektiot, mukosiitti, neurotoksisuus, sytokiinien vapautumisoireyhtymä, hoidon viivästykset > 14 päivää ja hoitoon liittyvä kuolleisuus) satunnaistettujen tutkimusryhmien potilaiden välillä.

I. Vertaa konsolidaation loppu (EOC)/aikapiste 2 (TP2) minimaalisen jäännössairauden (MRD) negatiivisuutta 1x10^-4 tai 0,01 %:n kynnyksellä satunnaistettujen tutkimusryhmien potilaiden välillä.

TUTKIMUSTAVOITTEET:

I. Kuvaamaan induktion lopettamisen (EOI)/aikapisteen 1 (TP1) luuytimen MRD-negatiivisuutta, kun dasatinibi otetaan käyttöön 15. induktiopäivänä Ph+- ja Ph-kaltaisille ABL-luokan B-ALL-potilaille koko kohorttina ja erilliset ryhmät.

II. Ph+- ja Ph-kaltaisten ABL-luokan B-ALL-potilaiden EFS:n, taudista vapaan eloonjäämisen (DFS) ja kokonaiseloonjäämisen (OS) kuvaamiseksi erikseen ja verrataan historiallisiin kontrolleihin.

III. Kuvaa Ph+- ja Ph-kaltaisten ABL-luokan B-ALL-potilaiden tuloksia, jotka on poistettu protokollahoidosta konsolidoinnin epäonnistumisen vuoksi.

IV. Kuvaa niiden potilaiden prosenttiosuutta, joilla on Ph+ ja Ph-kaltainen ABL-luokan B-ALL ja jotka jatkavat tyrosiinikinaasin estäjien (TKI) käyttöä protokollan määräämän hoidon jälkeen, ja niiden tuloksia.

V. Kuvailla MRD:n prognostista merkitystä seuraavan sukupolven sekvensoinnilla (NGS) induktion lopussa ja konsolidoinnin lopussa.

VI. Kuvaa kroonisen myelooisen leukemian (CML) kaltaista biologiaa sairastavien potilaiden kliinisiä ominaisuuksia ja tuloksia.

VII. Kuvaamaan Ph+- ja Ph-kaltaisten ABL-luokan B-ALL-potilaiden immuunitoimintaa kahden satunnaistetun haaran välillä ja korreloimaan hoitovasteen kanssa.

VIII. Kuvaamaan dasatinibipitoisuuksia plasmassa ja aivo-selkäydinnesteessä lapsilla, joilla on Ph+ ja Ph:n kaltainen ABL-luokka B-ALL, ja korreloida tulosten kanssa.

IX. Kuvailla dasatinibin ja suurten annoksien metotreksaatin yhteisvaikutuksia ja tunnistaa kliiniset ja biologiset tekijät, jotka vaikuttavat metotreksaatin puhdistumaan.

YHTEENVETO:

INDUKTIO OSA I: Kaikki potilaat saavat dasatinibia suun kautta (PO) tai nenägastrisesti (NG) kerran päivässä (QD) päivinä 1-14 hoidon standardia (SOC) kohti.

Potilaat satunnaistetaan yhteen kahdesta haarasta.

VAARA I: INDUKTIO OSA II: Potilaat saavat dasatinibia PO tai NG QD päivinä 15-29, daunorubisiinia laskimoon (IV) 15 minuutin ajan päivinä 15 ja 22, prednisolonia tai prednisonia PO kahdesti päivässä (BID) päivinä 1-28, vinkristiiniä IV päivinä 15 ja 22, metotreksaatti intratekaalisesti (IT) päivinä 15, 22 ja 29 ja sytarabiini IT päivinä 18 ja 25 2 viikon ajan tutkimuksen aikana.

KONSOLIDOINTI OSA I: Potilaat saavat dasatinibi PO tai NG QD päivinä 1-28, syklofosfamidi IV 30-60 minuuttia päivänä 1, sytarabiini IV 30 minuuttia sanoo 1-4 ja 8-11, merkaptopuriini PO QD päivinä 1- 14, metotreksaatti IT päivinä 1, 8, 15 ja 22, pegaspargase IV tai calaspargase pegol IV 1 - 2 tunnin ajan päivänä 15 ja vinkristiini IV päivinä 1 ja 22 4 viikon aikana tutkimuksessa.

KONSOLIDATION OSA II: Potilaat saavat dasatinibi PO tai NG QD päivänä 29 konsolidaation loppuun asti, syklofosfamidi IV 30-60 minuuttia päivänä 29, sytarabiini IV 30 minuuttia päivinä 29-32 ja 36-39, merkaptopuriini PO QD päivinä 29-42, metotreksaatti IT päivinä 1, 8, 15 ja 22, pegaspargase IV tai calaspargase pegol IV 1-2 tunnin ajan päivänä 43 ja vinkristiini IV päivinä 43 ja 50 tutkimuksessa 4 viikon ajan.

VÄLIHUOLTO I: Potilaat saavat dasatinibia PO tai NG QD väliaikaisen ylläpidon I loppuun asti, merkaptopuriinia PO QD päivinä 1-56, vinkristiini IV päivinä 8, 22, 36 ja 50, metotreksaatti IT päivinä 8 ja 36, ​​korkea -annos metotreksaatti IV 24 tunnin ajan päivinä 8, 22, 36 ja 50 ja leukovoriini PO tai IV päivinä 10, 11, 24, 25, 38, 39, 52 ja 53 tutkimuksen 9 viikon aikana.

Viivästynyt tehostus OSA I: Potilaat saavat dasatinibi PO tai NG QD päivinä 1-28, metotreksaatti IT päivänä 1, deksametasoni PO tai IV päivinä 1-7 ja 15-21, doksorubisiini IV 15 minuutin ajan päivinä 1, 8 ja 15, vinkristiini IV päivinä 1, 8 ja 15 ja pegaspargase IV tai calaspargase pegol IV 1-2 tunnin ajan päivänä 4 yli 9 viikon tutkimuksen aikana.

VIIVYTETTY TEHVISTYS OSA II: Potilaat saavat dasatinib PO tai NG QD päivänä 29 viivästetyn tehostamisosan II loppuun asti, syklofosfamidi IV yli 60 minuuttia päivänä 29, sytarabiini IV yli 30 minuuttia päivinä 29-32 ja 36-39 IT, methotreksaatti päivinä 29 ja 36, ​​tioguaniini PO päivinä 29-42, pegaspargase IV tai calaspargase pegol päivänä 43 ja vinkristiini IV päivinä 43 ja 50 9 viikon aikana tutkimuksessa.

VÄLIHUOLTO OSA II: Potilaat saavat dasatinibia PO tai NG QD päivänä 1 väliaikaisen ylläpitoosan II loppuun asti, metotreksaatti IV päivinä 1, 11, 21, 31 ja 41, vinkristiini IV 1, 11, 21, 31, ja 41, metotreksaatti IT päivinä 1 ja 31 ja pegaspargase IV tai calaspargase pegol IV 1-2 tunnin ajan päivinä 2, 22 ja 23 9 viikon aikana.

HUOLTO: Potilaat saavat dasatinibia PO tai NG QD päivinä 1-84, metotreksaatti IT päivinä 1 ja 29, deksametasoni PO BID tai IV päivinä 1-5, 29-33 ja 57-61, merkaptopuriini PO päivinä 1-84 , vinkristiini IV päivinä 1, 29 ja 57 ja metotreksaatti PO päivinä 8, 15, 22, 29, 36, 43, 50, 57, 64, 71 ja 78 tutkimuksen aikana. Syklit toistuvat 12 viikon välein 2 vuoden ajan ilman taudin etenemistä tai ei-hyväksyttävää toksisuutta.

VAARA II: INDUKTIO OSA II: Potilaat saavat dasatinibia PO tai NG QD päivinä 15-29, daunorubisiinia suonensisäisesti (IV) 15 minuutin ajan päivinä 15 ja 22, prednisolonia tai prednisonia PO BID päivinä 1-28, vinkristiini IV päivinä 15 ja 22 metotreksaatti IT päivinä 15, 22 ja 29 ja sytarabiini IT päivinä 18 ja 25 2 viikon aikana.

BLINATUMOMABILOKKI I: Potilaat saavat deksametasonin PO tai IV päivinä 1 ja 8, blinatumomabi IV päivinä 1-28, dasatinibi PO tai NG päivinä 1-35 ja metotreksaatti IT päivinä 1 ja 15 5 viikon ajan tutkimuksen aikana. Potilaat voivat saada sädehoitoa 12 QD-fraktiossa.

BLINATUMOMABILAKKO II: Potilaat saavat deksametasonia PO tai IV päivänä 1, blinatumomabia IV päivinä 1-28, dasatinibia PO tai NG päivinä 1-35 ja metotreksaatti IT päivinä 1 ja 15 tutkimuksen aikana 5 viikon ajan.

VÄLIHUOLTO I: Potilaat saavat dasatinibia PO tai NG QD väliaikaisen ylläpidon I loppuun asti, merkaptopuriinia PO QD päivinä 1-56, vinkristiini IV päivinä 8, 22, 36 ja 50, metotreksaatti IT päivinä 8 ja 36, ​​korkea -annos metotreksaatti IV 24 tunnin ajan päivinä 8, 22, 36 ja 50 ja leukovoriini PO tai IV päivinä 10, 11, 24, 25, 38, 39, 52 ja 53 tutkimuksen 9 viikon aikana.

BLINATUMOMABILOKKA III: Potilaat saavat blinatumomabi IV päivinä 1–28, dasatinibi PO tai NG päivinä 1–35 ja metotreksaatti IT päivänä 1 9 viikon ajan tutkimuksen aikana.

Viivästynyt tehostus OSA I: Potilaat saavat dasatinibi PO tai NG QD päivinä 1-28, metotreksaatti IT päivänä 1, deksametasoni PO tai IV päivinä 1-7 ja 15-21, doksorubisiini IV 15 minuutin ajan päivinä 1, 8 ja 15, vinkristiini IV päivinä 1, 8 ja 15 ja pegaspargase IV tai calaspargase pegol IV 1-2 tunnin ajan päivänä 4 yli 9 viikon tutkimuksen aikana.

VIIVYTETTY TEHVISTYS OSA II: Potilaat saavat dasatinibi PO tai NG QD päivänä 29 viivästetyn tehostamisosan II loppuun asti, syklofosfamidi IV yli 60 minuuttia päivänä 29, sytarabiini IV yli 30 minuuttia päivinä 29-32 ja 36-39 IT, methotreksaatti päivinä 29 ja 36, ​​tioguaniini PO päivinä 29 - 42, pegaspargase IV tai calaspargase pegol 1 - 2 tunnin ajan päivänä 43 ja vinkristiini IV päivinä 43 ja 50 9 viikon aikana tutkimuksessa.

VÄLIHUOLTO II: Potilaat saavat dasatinibia PO tai NG QD väliaikaisen ylläpidon II loppuun asti, metotreksaatti IV 15 minuutin ajan päivinä 1, 11, 21, 31 ja 41, vinkristiini IV päivinä 1, 11, 21, 31 ja 41, metotreksaatti IT päivinä 1 ja 31 ja pegaspargase IV tai calaspargase pegol IV 1-2 tunnin ajan päivinä 2 ja 23 9 viikon aikana.

Kaikille potilaille tehdään kaikukardiografia (ECHO) tai moniporttikuvaus (MUGA) seulonnan aikana. Potilaille suoritetaan myös veri- ja aivo-selkäydinnesteen (CSF) näytteenotto ja luuydinbiopsia koko tutkimuksen ajan ja tutkimuksen kliinisesti osoitetun mukaisesti.

HUOLTO: Potilaat saavat dasatinibia PO tai NG QD päivinä 1-84, metotreksaatti IT päivinä 1 ja 29, deksametasoni PO BID tai IV päivinä 1-5, 29-33 ja 57-61, merkaptopuriini PO päivinä 1-84 , vinkristiini IV päivinä 1, 29 ja 57 ja metotreksaatti PO päivinä 8, 15, 22, 29, 36, 43, 50, 57, 64, 71 ja 78 tutkimuksen aikana. Syklit toistuvat 12 viikon välein 2 vuoden ajan ilman taudin etenemistä tai ei-hyväksyttävää toksisuutta.