필라델피아 염색체 양성(Ph+) 또는 필라델피아 염색체 유사(Ph-Like) ABL 클래스 B세포 급성 림프구성 백혈병(B)이 있는 아동, 청소년 및 청년을 대상으로 다사티닙과 블리나투모맙 유무에 따른 화학요법 치료의 병용을 비교하는 연구(B) -모두)

주요 목표:

I. 지속적인 치료를 받기 위해 유도 후 무작위 배정된 Ph+(BCR:ABL1-재배열) 및 Ph 유사 ABL 클래스 B-ALL을 갖는 아동, 청소년 및 젊은 성인의 4년 무사건 생존(EFS)을 비교합니다. 다사티닙 및 수정된 증강 베를린-프랑크푸르트-뮌스터(mBFM) 화학요법 백본(Arm A) 대 연속 다사티닙 및 전통적인 통합 화학요법 없이 3주기의 블리나투모맙(Arm B)을 통합하는 화학요법 백본.

2차 목표:

I. 무작위군 간 Ph+ 및 Ph 유사 ABL 클래스 B-ALL 환자 전체의 4년 및 장기 전체 생존율(OS)을 비교합니다.

I. 무작위 연구군에서 환자 간의 유도 후/유지 전 독성(감염, 점막염, 신경 독성, 사이토카인 방출 증후군, > 14일 치료 지연 및 치료 관련 사망률)을 비교합니다.

I. 무작위 연구 부문의 환자들 사이에서 1x10^-4 또는 0.01% 역치에서 강화 종료(EOC)/시점 2(TP2) 최소 잔존 질환(MRD) 음성을 비교합니다.

탐색 목적:

I. 전체 코호트로서 Ph+ 및 Ph 유사 ABL 등급 B-ALL 환자에 대한 유도 15일까지 다사티닙 도입으로 유도 종료(EOI)/시점 1(TP1) 골수 MRD 음성 비율을 설명하기 위해 별도의 그룹.

II. Ph+ 및 Ph 유사 ABL 클래스 B-ALL 환자의 EFS, 무병 생존(DFS) 및 전체 생존(OS)을 개별적으로 설명하고 과거 대조군과 비교합니다.

III. 강화 실패로 인해 프로토콜 치료에서 제외된 Ph+ 및 Ph 유사 ABL 클래스 B-ALL 환자의 결과를 설명합니다.

IV. 프로토콜에 따라 처방된 치료를 넘어 티로신 키나제 억제제(TKI)를 계속 사용하는 Ph+ 및 Ph 유사 ABL 클래스 B-ALL 환자의 비율과 그 결과를 설명합니다.

V. 유도 종료 및 강화 종료 시 차세대 염기서열 분석(NGS)을 통해 MRD의 예후적 중요성을 설명합니다.

6. 만성골수성백혈병(CML) 유사 생물학 환자의 임상적 특징과 결과를 설명합니다.

Ⅶ. 두 개의 무작위 배정군 사이에서 Ph+ 및 Ph 유사 ABL 클래스 B-ALL 환자의 면역 기능을 설명하고 치료 반응과 상관 관계를 설명합니다.

Ⅷ. Ph+ 및 Ph 유사 ABL 클래스 B-ALL 소아의 혈장 및 뇌척수액 내 다사티닙 수준을 설명하고 결과와 상관관계를 나타냅니다.

Ⅸ. 다사티닙과 고용량 메토트렉세이트 상호작용의 영향을 설명하고 메토트렉세이트 제거에 영향을 미치는 임상적, 생물학적 요인을 식별합니다.

개요:

유도 파트 I: 모든 환자는 표준 치료(SOC)에 따라 1일 1회(QD) 1~14일에 다사티닙을 경구(PO) 또는 비위강으로(NG) 투여받습니다.

환자는 2개 부문 중 1개 부문으로 무작위 배정됩니다.

ARM I: 유도 파트 II: 환자는 15~29일에 다사티닙 PO 또는 NG QD를 받고, 15~22일에 다우노루비신을 15분에 걸쳐 정맥 내(IV) 투여받고, 1~28일에 프레드니솔론 또는 프레드니손 PO 1일 2회(BID), 빈크리스틴을 투여받습니다. 연구 중 15일과 22일에 IV, 15, 22, 29일에 메토트렉세이트 척수강내(IT), 18일과 25일에 시타라빈 IT를 2주 동안 투여했습니다.

통합 파트 I: 환자는 1~28일에 다사티닙 PO 또는 NG QD를 받고, 1일에 30~60분에 걸쳐 사이클로포스파미드 IV를 받고, 1~4일 및 8~11일에 시타라빈 IV를 30분 이상 투여받고, 1~1일에 메르캅토퓨린 PO QD를 받았습니다. 14, 1일, 8일, 15일 및 22일에 메토트렉세이트 IT, 15일에 1~2시간에 걸쳐 페가스파가제 IV 또는 칼라스파가제 페골 IV, 연구 4주에 걸쳐 1일과 22일에 빈크리스틴 IV.

통합 파트 II: 환자는 통합이 끝날 때까지 29일차에 다사티닙 PO 또는 NG QD를 받고, 29일차에 시클로포스파미드 IV를 30~60분에 걸쳐 투여받고, 29~32일 및 36~39일에 시타라빈 IV를 30분 이상 투여받고, 메르캅토퓨린 PO QD를 2일차에 받았습니다. 29-42일, 1, 8, 15, 22일에 메토트렉세이트 IT, 43일에 1-2시간에 걸쳐 페가스파가제 IV 또는 칼라스파가제 페골 IV, 43일과 50일에 빈크리스틴 IV를 4주 동안 연구했습니다.

임시 유지 관리 I: 환자는 임시 유지 관리 I이 끝날 때까지 다사티닙 PO 또는 NG QD를 받고, 1~56일에 메르캅토퓨린 PO QD를 받고, 8, 22, 36, 50일에 빈크리스틴 IV, 8일과 36일에 메토트렉세이트 IT를 받습니다. -연구 중 9주에 걸쳐 8, 22, 36, 50일에 24시간에 걸쳐 메토트렉세이트 IV를 투여하고 9주에 걸쳐 10, 11, 24, 25, 38, 39, 52, 53일에 류코보린 PO 또는 IV를 투여합니다.

지연 강화 파트 I: 환자는 1~28일에 다사티닙 PO 또는 NG QD를 받고, 1일에 메토트렉세이트 IT를 받고, 1~7일 및 15~21일에 덱사메타손 PO 또는 IV를 받고, 1~8일에 15분에 걸쳐 독소루비신 IV를 받습니다. 15, 1, 8, 15일차에 빈크리스틴 IV를 투여하고, 9주 동안 4일차에 페가스파가제 IV 또는 칼라스파가제 페골 IV를 1~2시간 동안 투여했습니다.

지연 강화 파트 II: 환자는 지연 강화 파트 II가 끝날 때까지 29일에 다사티닙 PO 또는 NG QD를 받고, 29일에 60분 이상 시클로포스파미드 IV를 받고, 29~32일 및 36~39일에 시타라빈 IV를 30분 이상, 메토트렉세이트 IT를 투여받습니다. 9주 동안 29일과 36일에 티오구아닌 PO, 29~42일에 페가스파가제 IV 또는 칼라스파가제 페골, 43일과 50일에 빈크리스틴 IV를 투여했습니다.

임시 유지 관리 파트 II: 환자는 임시 유지 관리 파트 II가 끝날 때까지 1일에 다사티닙 PO 또는 NG QD를 받고, 1, 11, 21, 31, 41일에 메토트렉세이트 IV를 받고, 1, 11, 21, 31일에 빈크리스틴 IV를 받습니다. 및 41, 연구 중 1일과 31일에 메토트렉세이트 IT를 투여하고 연구 9주에 걸쳐 2일, 22일, 23일에 페가스파가제 IV 또는 칼라스파가제 페골 IV를 1~2시간에 걸쳐 투여했습니다.

유지 관리: 환자는 1~84일에 다사티닙 PO 또는 NG QD를 받고, 1~29일에 메토트렉세이트 IT를 받고, 1~5일, 29~33일, 57~61일에 덱사메타손 PO BID 또는 IV를 받고, 1~84일에 머캅토퓨린 PO를 받았습니다. , 연구 1, 29, 57일에는 빈크리스틴 IV, 8, 15, 22, 29, 36, 43, 50, 57, 64, 71, 78일에는 메토트렉세이트 PO를 투여했습니다. 질병 진행이나 허용할 수 없는 독성이 없으면 2년 동안 12주마다 주기가 ​​반복됩니다.

ARM II: 유도 파트 II: 환자는 15~29일에 다사티닙 PO 또는 NG QD를 받고, 15일과 22일에 다우노루비신을 15분에 걸쳐 정맥 내(IV) 투여받고, 1~28일에 프레드니솔론 또는 프레드니손 PO BID를 받고, 15일에 빈크리스틴 IV를 투여받습니다. 연구 중 2주 동안 15일, 22일, 29일에 22개의 메토트렉세이트 IT를 투여하고 18일과 25일에 시타라빈 IT를 투여했습니다.

BLINATUMOMAB 블록 I: 환자는 연구 5주에 걸쳐 1일과 8일에 덱사메타손 PO 또는 IV를 받고, 1~28일에 블리나투모맙 IV를 받고, 1~35일에 다사티닙 PO 또는 NG를 받고, 5주 동안 1일과 15일에 메토트렉세이트 IT를 받았습니다. 환자는 12 QD 분할로 방사선 치료를 받을 수 있습니다.

BLINATUMOMAB 블록 II: 환자는 연구 5주에 걸쳐 1일차에 덱사메타손 PO 또는 IV를 투여받고, 1~28일차에 블리나투모맙 IV를 투여받고, 1~35일차에 다사티닙 PO 또는 NG를 투여받고, 5주 동안 1일차와 15일차에 메토트렉세이트 IT를 투여받았습니다.

임시 유지 관리 I: 환자는 임시 유지 관리 I이 끝날 때까지 다사티닙 PO 또는 NG QD를 받고, 1~56일에 메르캅토퓨린 PO QD를 받고, 8, 22, 36, 50일에 빈크리스틴 IV, 8일과 36일에 메토트렉세이트 IT를 받습니다. -연구 중 9주에 걸쳐 8, 22, 36, 50일에 24시간에 걸쳐 메토트렉세이트 IV를 투여하고 9주에 걸쳐 10, 11, 24, 25, 38, 39, 52, 53일에 류코보린 PO 또는 IV를 투여합니다.

BLINATUMOMAB 블록 III: 환자는 연구 1~28일에 블리나투모맙 IV를 투여받고, 1~35일에 다사티닙 PO 또는 NG를 투여받고, 연구 9주에 걸쳐 1일차에 메토트렉세이트 IT를 투여받습니다.

지연 강화 파트 I: 환자는 1~28일에 다사티닙 PO 또는 NG QD를 받고, 1일에 메토트렉세이트 IT를 받고, 1~7일 및 15~21일에 덱사메타손 PO 또는 IV를 받고, 1~8일에 15분에 걸쳐 독소루비신 IV를 받습니다. 15, 1, 8, 15일차에 빈크리스틴 IV를 투여하고, 9주 동안 4일차에 페가스파가제 IV 또는 칼라스파가제 페골 IV를 1~2시간 동안 투여했습니다.

지연 강화 파트 II: 환자는 지연 강화 파트 II가 끝날 때까지 29일에 다사티닙 PO 또는 NG QD를 받고, 29일에 60분 이상 시클로포스파미드 IV를 받고, 29~32일 및 36~39일에 시타라빈 IV를 30분 이상, 메토트렉세이트 IT를 투여받습니다. 29일과 36일에는 티오구아닌 PO, 29~42일에는 페가스파가제 IV 또는 칼라스파가제 페골을 43일에 1~2시간 동안 투여하고, 43일과 50일에는 빈크리스틴 IV를 9주 동안 투여했습니다.

임시 유지 관리 II: 환자는 임시 유지 II가 끝날 때까지 다사티닙 PO 또는 NG QD를 받고, 1, 11, 21, 31, 41일에는 메토트렉세이트 IV를 15분 이상 투여받고, 1일, 11, 21, 31일에는 빈크리스틴 IV를 투여받고, 41, 1일차와 31일차에 메토트렉세이트 IT를 투여하고 연구 9주에 걸쳐 2일차와 23일차에 페가스파가제 IV 또는 칼라스파가제 페골 IV를 1~2시간 동안 투여했습니다.

모든 환자는 선별검사 동안 심장초음파검사(ECHO) 또는 다중 게이트 획득 스캔(MUGA)을 받습니다. 환자는 또한 연구 전반에 걸쳐 임상적으로 지시된 대로 혈액 및 뇌척수액(CSF) 샘플 수집 및 골수 생검을 받습니다.

유지 관리: 환자는 1~84일에 다사티닙 PO 또는 NG QD를 받고, 1~29일에 메토트렉세이트 IT를 받고, 1~5일, 29~33일, 57~61일에 덱사메타손 PO BID 또는 IV를 받고, 1~84일에 머캅토퓨린 PO를 받았습니다. , 연구 1, 29, 57일에는 빈크리스틴 IV, 8, 15, 22, 29, 36, 43, 50, 57, 64, 71, 78일에는 메토트렉세이트 PO를 투여했습니다. 질병 진행이나 허용할 수 없는 독성이 없으면 2년 동안 12주마다 주기가 ​​반복됩니다.