评估 HMPL-306 在 IDH1 和 IDH2 突变急性髓系白血病患者中的研究

研究概述 这是一项多中心、随机、开放标签的 III 期临床研究，旨在评估 HMPL-306 与挽救化疗在 IDH1 和 IDH2 突变的 R/R AML 患者中的疗效、安全性和药代动力学 (PK)。

本研究采用开放标签设计。 所有患者将首先进行预筛查以确定IDH的突变状态，并根据预筛查结果将所有患者分配至IDH1和IDH2相应队列的注册研究。 同时具有 IDH1 和 IDH2 突变的患者将被纳入 IDH2 队列。 这项研究分为两个队列。 第 1 组包括具有 IDH1-R132 突变的 R/R AML 患者；第 2 组包括具有 IDH2-R140 和 R172 突变的 R/R AML 患者。 这两个队列是独立设计的，并将分别进行分析以进行统计假设检验。 两个队列中的患者将根据中央交互式网络响应系统（IWRS）以1:1的比例随机分为测试组或对照组，测试组中的患者将接受HMPL-306单药治疗，剂量为250 mg，每日一次(QD)（周期 1，C1）+ 150 mg QD [从周期 2 (C2) 开始]。 对照组患者将接受挽救化疗（四种方案之一），包括两种强化化疗方案（MEC方案和FLAG±Ida方案）和两种非强化化疗方案（阿扎胞苷和LoDAC）。 在随机化之前，研究者将根据患者的病情预先选择挽救性化疗方案。 然后根据患者先前的一线治疗反应对患者进行分层和随机化（异基因造血干细胞移植 (HSCT) 后 6 个月内复发、异基因 HSCT 后 6 个月以上复发、未经 HSCT 的原发性难治性疾病、术后 6 个月内复发无需 HSCT 即可达到 CR/CRh、无需 HSCT 即可达到完全缓解 (CR)/CR 且部分血液学恢复 (CRh) 后 6 个月以上复发）以及预选化疗方案的强度（强化化疗、非强化化疗）。

患者签署预筛知情同意书（ICF）后，将进行预筛（基因检测）以确定IDH突变状态，以便明确后续入组队列。 符合纳入标准的患者将在试验组或对照组中接受治疗。 每个治疗周期持续28天。 治疗将持续到疾病进展（PD）/复发、死亡、无法耐受的毒性、开始新的抗肿瘤治疗、根据研究者判断、患者或其法定代表人要求患者不再从治疗中受益退出研究、失访或研究结束，以先发生者为准（化疗组MEC方案和FLAG±Ida方案的治疗周期将根据实际给药剂量进行调整，最多两次允许治疗周期）。

对照组中的 PD 患者不应交叉至试验组，对照组中的患者不应交叉至其他挽救治疗方案。

治疗组信息如下（两组一致）：

• 测试组：患者将接受 HMPL-306 单一疗法：

  - HMPL-306 PO 250 mg QD (C1) + 150 mg QD（从 C2 开始），28 天为一个周期。

• 对照组：患者接受以下方案之一的治疗，方案由研究者根据患者病情选择：

  • MEC方案：依托泊苷注射液100 mg/m2、阿糖胞苷注射液1000 mg/m2、米托蒽醌注射液8 mg/m2 QD IV，连续5天（第1-5天）。
  • FLAG±Ida方案：粒细胞集落刺激因子（G-CSF）注射300 mcg/m2 QD皮下注射（SC），连续5天（第1-5天）；氟达拉滨注射液 30 mg/m2 QD IV，连续 5 天（第 2-6 天）；阿糖胞苷注射液 2000 mg/m2 QD IV，连续 5 天（第 2-6 天）；伊达比星注射液 10 mg/m2 QD IV，连续 3 天（第 2-4 天）。 该方案可加用Ida，也可不加用Ida，由研究者根据患者的实际情况决定。 化疗完成后，研究者将确定是否有必要继续给予G-CSF。 如有必要，可再次给予G-CSF，直至绝对中性粒细胞计数（ANC）> 0.5×109/L。
  • LoDAC：阿糖胞苷注射 20 mg q12h SC 或 IV，连续 10 天（第 1-10 天）。
  • 阿扎胞苷：阿扎胞苷注射液 75 mg/m2 QD SC 或 IV，连续 7 天（第 1-7 天）。

学习阶段：

研究阶段包括预筛选期、筛选期、治疗期和随访期[包括治疗结束(EOT)随访、EFS随访和OS随访]。

预筛选期：预筛选期是指从签署预筛选ICF到获得IDH1和IDH2突变检测报告的时间。 对于既往没有IDH1或IDH2检测报告的患者，在筛查前和签署预筛查ICF后，可将标本送至中心实验室进行IDH1和IDH2突变及其他伴随基因检测。 先前报告IDH1/IDH2突变检测呈阳性的患者，如果研究者允许，可以直接进入筛选期，无需预筛选。 在中心实验室确认检测结果之前，不应招募患者。

筛查期定义为从签署主要筛查 ICF 到 C1D1 给药前的时间。

治疗期定义为从第一次给药到EOT的时间。 EOT 访视：EOT 患者需要在最后一次服用研究产品后 30 (±7) 天内或开始任何其他抗肿瘤治疗之前（以先发生者为准）返回研究中心进行 EOT 随访。

EFS随访：EOT时的患者（PD/复发和缺乏疗效除外）将保留在研究中并进入EFS随访阶段。 EFS随访从进入EFS随访阶段之日起每8周进行一次，直至疾病进展/复发、死亡、患者或其法定代理人退出、失访或结束研究（以先发生者为准）。 后续新的移植预处理方案或新的抗肿瘤方案应在 EFS 随访期间记录。 【根据药品审评中心（CDE）发布的《急性髓性白血病新药临床开发指导原则》，“疗效欠佳”定义为未能达到CR或CRh/CR且血液学恢复不完全（CRi） ）/强化化疗组方案治疗2个周期后的形态学无白血病状态（MLFS）/部分缓解（PR）。 减强度化疗组中，如果治疗180天后未达到CR或CRh/CRi/MLFS/PR，则判定为无效。 测试组中的“缺乏疗效”定义为从HMPL-306治疗之日起直至C5D1（包括C5D1访视）未能实现CR或CRh/CRi/MLFS/PR。 患者在研究期间是否被认为“缺乏疗效”将由研究者根据临床实际情况决定。 对于由于符合 EFS 事件中“缺乏疗效”的定义而被视为经历过无事件生存 (EFS) 事件的患者，但根据研究者的判断，他们仍可能从继续治疗中受益，他们可以继续充分告知后接受治疗（不改变EFS事件已发生的结论）]。

OS随访：EFS随访结束后，患者将进入总生存期（OS）随访阶段。 OS 随访将每 8 周进行一次，从 OS 随访之日起，直至死亡、患者或其法定代表人要求退出研究、失访或研究结束（以发生者为准）第一的）。

研究结束 两个队列的研究结束时间可能有所不同。 每个队列的研究结束被定义为在该队列中观察到的最终分析的目标 OS 事件的数量。 每个队列的实际研究持续时间取决于每个组的实际入组率、退出率和中位 OS。

功效评估 功效评估将基于欧洲白血病协作组织 (ELN) 2022 标准。 前 6 个治疗周期（即 C2D1、C3D1、C4D1、C5D1、C6D1 和 C7D1）中每个周期进行一次疗效评估，此后每 2 个周期进行一次（即 C9D1、C11D1、C13D1...）；疗效评估也将在 EOT 随访和每次 EFS 随访时进行。

安全性评估 所有不良事件 (AE) 将根据美国国家癌症研究所 (NCI) 不良事件通用术语标准 (CTCAE) V5.0 进行分级。 不良事件将使用监管活动医学词典 (MedDRA) 进行编码。 治疗中出现的不良事件 (TEAE) 的数量和频率将按系统器官类别 (SOC) 和首选术语 (PT) 进行总结。

本研究中，将收集自签署预筛选知情同意书之日起至签署主知情同意书之日期间报告的所有与研究程序相关的严重不良事件（SAE）；需要收集从签署主知情同意书之日起到第一剂注射之日的所有 SAE；需要收集从第一次给药到最后一次给药或开始新的抗肿瘤治疗后 30 天（以先发生者为准）的所有 AE/SAE；经研究人员确认与研究产品具有合理相关可能性的 SAE 需要在最后一次给药后 30 天或开始新的抗肿瘤治疗后（以最早发生者为准）收集。