Een onderzoek om HMPL-306 te evalueren bij patiënten met IDH1- en IDH2-gemuteerde acute myeloïde leukemie

Onderzoeksoverzicht Dit is een multicenter, gerandomiseerde, open-label klinische fase III-studie om de werkzaamheid, veiligheid en farmacokinetiek (PK) van HMPL-306 versus salvage-chemotherapie te evalueren bij patiënten met IDH1- en IDH2-gemuteerde R/R AML.

In dit onderzoek is gekozen voor een open-label design. Alle patiënten zullen eerst een pre-screening ondergaan om de mutatiestatus van IDH te bepalen, en alle patiënten zullen worden toegewezen aan het registeronderzoek van de overeenkomstige cohorten van IDH1 en IDH2 op basis van de pre-screeningresultaten. Patiënten met zowel IDH1- als IDH2-mutaties zullen worden opgenomen in het IDH2-cohort. Dit onderzoek is verdeeld in twee cohorten. Cohort 1 omvat R/R AML-patiënten met IDH1-R132-mutaties; Cohort 2 omvat R/R AML-patiënten met IDH2-R140- en R172-mutaties. De twee cohorten zijn onafhankelijk ontworpen en zullen afzonderlijk worden geanalyseerd voor het testen van statistische hypothesen. Patiënten in beide cohorten zullen volgens het centrale Interactive Web Response System (IWRS) in een verhouding van 1:1 worden gerandomiseerd in de test- of controlegroep. Patiënten in de testgroep zullen HMPL-306 monotherapie krijgen in een dosis van 250 mg eenmaal daags (QD) (cyclus 1, C1) + 150 mg QD [vanaf cyclus 2 (C2)]. Patiënten in de controlegroep zullen salvage-chemotherapie krijgen (een van de vier opties), bestaande uit twee intensieve chemotherapieregimes (MEC-regime en FLAG ± Ida-regime) en twee niet-intensieve chemotherapieregimes (azacitidine en LoDAC). Vóór de randomisatie zal de onderzoeker een chemotherapieprogramma voor noodgevallen selecteren op basis van de toestand van de patiënt. Patiënten worden vervolgens gestratificeerd en gerandomiseerd op basis van hun eerdere respons op de eerstelijnsbehandeling (recidief binnen 6 maanden na allogene hematopoëtische stamceltransplantatie (HSCT), recidief langer dan 6 maanden na allogene HSCT, primaire refractaire ziekte zonder HSCT, recidief binnen 6 maanden na de behandeling). bereiken van CR/CRh zonder HSCT, recidief na 6 maanden na het bereiken van volledige respons (CR)/CR met gedeeltelijk hematologisch herstel (CRh) zonder HSCT) en de intensiteit van het vooraf geselecteerde chemotherapieregime (intensieve chemotherapie, niet-intensieve chemotherapie).

Nadat de patiënt het pre-screening geïnformeerde toestemmingsformulier (ICF) heeft ondertekend, zal pre-screening (genetische tests) worden uitgevoerd om de mutatiestatus van IDH te bepalen, om zo de daaropvolgende inschrijving van de cohorten te verduidelijken. Patiënten die aan de inclusiecriteria voldoen, krijgen een behandeling in de testgroep of de controlegroep. Elke behandelcyclus duurt 28 dagen. De behandeling zal worden voortgezet tot progressie van de ziekte (PD)/recidief, overlijden, ondraaglijke toxiciteit, start van een nieuwe antitumortherapie, de patiënt niet langer profiteert van de behandeling zoals beoordeeld door de onderzoeker, de patiënt of zijn/haar wettelijke vertegenwoordiger vraagt om zich terug te trekken uit het onderzoek, verlies tot vervolgonderzoek of einde van het onderzoek, afhankelijk van wat zich het eerst voordoet (de behandelingscyclus van het MEC-regime en het FLAG ± Ida-regime in de chemotherapiegroep zal worden aangepast op basis van de daadwerkelijke dosering, en maximaal twee behandelingscycli is toegestaan).

Patiënten met Parkinson in de controlegroep mogen niet worden overgezet naar de testgroep, en patiënten in de controlegroep mogen niet worden overgezet naar andere herstelbehandelingsregimes.

De informatie over behandelgroepen is als volgt (consistent tussen de twee cohorten):

• Testgroep: Patiënten krijgen HMPL-306 monotherapie:

  - HMPL-306 PO bij 250 mg QD (C1) + 150 mg QD (beginnend vanaf C2), 28 dagen als cyclus.

• Controlegroep: Patiënten zullen een behandeling krijgen met een van de volgende regimes, en het regime zal door de onderzoeker worden geselecteerd op basis van de toestand van de patiënt:

  • MEC-regime: etoposide-injectie 100 mg/m2, cytarabine-injectie 1000 mg/m2, mitoxantron-injectie 8 mg/m2 QD IV gedurende 5 opeenvolgende dagen (dag 1-5).
  • FLAG ± Ida-regime: injectie met granulocytkoloniestimulerende factor (G-CSF) 300 mcg/m2 QD subcutane injectie (SC) gedurende 5 opeenvolgende dagen (dag 1-5); fludarabine injectie 30 mg/m2 QD IV gedurende 5 opeenvolgende dagen (dag 2-6); cytarabine-injectie 2000 mg/m2 QD IV gedurende 5 opeenvolgende dagen (dag 2-6); idarubicine injectie 10 mg/m2 QD IV gedurende 3 opeenvolgende dagen (dag 2-4). Dit regime kan met of zonder Ida worden gegeven, wat door de onderzoeker zal worden bepaald op basis van de werkelijke toestand van de patiënt. Na voltooiing van de chemotherapie zal de onderzoeker bepalen of het nodig is om de toediening van G-CSF voort te zetten. Indien nodig kan G-CSF opnieuw worden toegediend totdat het absolute aantal neutrofielen (ANC) > 0,5 x 109/l is.
  • LoDAC: cytarabine-injectie 20 mg elke 12 uur SC of IV gedurende 10 opeenvolgende dagen (dagen 1-10).
  • Azacitidine: azacitidine-injectie 75 mg/m2 QD SC of IV gedurende 7 opeenvolgende dagen (dag 1-7).

Fase van studie:

De onderzoeksfase omvat een pre-screeningperiode, een screeningperiode, een behandelingsperiode en een follow-upperiode [inclusief follow-up aan het einde van de behandeling (EOT), EFS-follow-up en OS-follow-up].

Pre-screeningperiode: De pre-screeningperiode wordt gedefinieerd als de periode vanaf het ondertekenen van de pre-screening ICF tot het verkrijgen van testrapporten over IDH1- en IDH2-mutaties. Voor patiënten zonder eerdere melding van IDH1- of IDH2-testen kunnen specimens naar het centrale laboratorium worden gestuurd voor IDH1- en IDH2-mutatie en andere gelijktijdige gentesten vóór screening en na ondertekening van de pre-screening ICF. Patiënten waarvan eerder is gemeld dat ze positief zijn voor de IDH1/IDH2-mutatietest, kunnen direct aan de screeningsperiode deelnemen zonder voorafgaande screening, indien toegestaan ​​door de onderzoeker. Patiënten mogen niet worden ingeschreven totdat de testresultaten zijn bevestigd door het centrale laboratorium.

De screeningsperiode wordt gedefinieerd als de tijd vanaf het ondertekenen van de hoofdscreening-ICF tot de pre-dosis op C1D1.

De behandelingsperiode wordt gedefinieerd als de tijd vanaf de eerste dosis tot EOT. EOT-bezoek: Patiënten bij EOT moeten terugkeren naar de onderzoekslocatie voor een EOT-vervolgbezoek binnen 30 (±7) dagen na de laatste dosis van het onderzoeksproduct of vóór aanvang van een andere antitumortherapie, afhankelijk van wat zich het eerst voordoet.

EFS-follow-up: Patiënten bij EOT (behalve voor PD/recidief en gebrek aan werkzaamheid) blijven in het onderzoek behouden en gaan de EFS-follow-upfase in. EFS-follow-up zal elke 8 weken worden uitgevoerd vanaf de dag waarop de EFS-follow-upfase ingaat tot de progressie van de ziekte/recidief, overlijden, terugtrekking door de patiënt of zijn/haar wettelijke vertegenwoordiger, loss to follow-up of het einde van de follow-up. onderzoeken (wat zich het eerst voordoet). Daaropvolgende nieuwe conditioneringsregimes voor transplantaties of nieuwe antitumorregimes moeten worden geregistreerd tijdens de EFS-follow-upperiode. [Volgens de ‘Guidelines for Clinical Development of New Drugs for Acute Myeloid Leukeemia’, uitgegeven door het Center for Drug Evaluation (CDE), wordt ‘gebrek aan werkzaamheid’ gedefinieerd als het onvermogen om CR of CRh/CR te bereiken met onvolledig hematologisch herstel (CRi). )/morfologische leukemievrije status (MLFS)/partiële respons (PR) na 2 behandelingscycli volgens het protocol van de intensieve chemotherapiegroep. Als in de groep met chemotherapie met verminderde intensiteit geen CR of CRh/CRi/MLFS/PR wordt bereikt na 180 dagen behandeling, wordt dit beoordeeld als een gebrek aan werkzaamheid. "Gebrek aan werkzaamheid" in de testgroep wordt gedefinieerd als het onvermogen om CR of CRh/CRi/MLFS/PR te bereiken vanaf de dag van behandeling met HMPL-306 tot C5D1 (inclusief C5D1-bezoek). Of patiënten tijdens het onderzoek als "gebrek aan werkzaamheid" worden beschouwd, zal door de onderzoeker worden bepaald op basis van de feitelijke klinische toestand. Voor patiënten bij wie wordt aangenomen dat zij een gebeurtenisvrije overleving (EFS) hebben meegemaakt omdat ze voldoen aan de definitie van ‘gebrek aan werkzaamheid’ onder de EFS-gebeurtenissen, maar die volgens het oordeel van de onderzoeker nog steeds potentieel baat zouden kunnen hebben bij voortgezette behandeling, mogen zij doorgaan met de behandeling. om een ​​behandeling te krijgen nadat u volledig op de hoogte bent (zonder de conclusie te veranderen dat er een EFS-gebeurtenis heeft plaatsgevonden)].

OS-follow-up: Na het einde van de EFS-follow-up gaan patiënten de follow-upfase van de algehele overleving (OS) in. OS-follow-ups zullen elke 8 weken worden uitgevoerd vanaf de dag van de OS-follow-up tot aan het overlijden, het verzoek om terugtrekking uit het onderzoek door de patiënt of haar/zijn wettelijke vertegenwoordiger, het verlies voor de follow-up of het einde van het onderzoek (afhankelijk van wat zich voordoet). Eerst).

Einde studie De twee cohorten kunnen variëren in het tijdstip van einde studie. Het einde van de studie voor elk cohort wordt gedefinieerd als het aantal beoogde OS-gebeurtenissen waarvoor de uiteindelijke analyse in dat cohort wordt waargenomen. De werkelijke studieduur voor elk cohort hangt af van het werkelijke inschrijvingspercentage, het uitvalpercentage en de mediane OS van elke groep.

Beoordeling van de werkzaamheid De beoordeling van de werkzaamheid zal gebaseerd zijn op de criteria van de European Leukeemia Collaboration (ELN) 2022. Beoordeling van de werkzaamheid zal eenmaal per cyclus worden uitgevoerd tijdens de eerste 6 behandelingscycli (d.w.z. C2D1, C3D1, C4D1, C5D1, C6D1 en C7D1) en daarna eenmaal per 2 cycli (d.w.z. C9D1, C11D1, C13D1,...); Evaluatie van de werkzaamheid zal ook worden uitgevoerd bij EOT-follow-up en bij elke EFS-follow-up.

Veiligheidsbeoordeling Alle bijwerkingen (AE's) worden beoordeeld volgens de Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE), V5.0 van het National Cancer Institute (NCI). Bijwerkingen zullen worden gecodeerd met behulp van de Medical Dictionary for Regulatory Activity (MedDRA). Het aantal en de frequentie van tijdens de behandeling optredende bijwerkingen (TEAE’s) worden samengevat per systeem/orgaanklasse (SOC) en voorkeursterm (PT).

In dit onderzoek worden alle ernstige bijwerkingen (SAE's) gerelateerd aan onderzoeksprocedures verzameld die zijn gerapporteerd vanaf de datum van ondertekening van het geïnformeerde toestemmingsformulier voor pre-screening tot de datum van ondertekening van het master-formulier voor geïnformeerde toestemming; alle SAE's moeten worden verzameld vanaf de datum van ondertekening van het masterformulier voor geïnformeerde toestemming tot de datum van de eerste dosis; alle bijwerkingen/SAE’s moeten worden verzameld vanaf de eerste dosis tot 30 dagen na de laatste dosis of de start van een nieuwe antitumortherapie, afhankelijk van wat zich het eerst voordoet; SAE's waarvan door onderzoekers is bevestigd dat ze redelijkerwijs verband kunnen houden met het onderzoeksproduct, moeten 30 dagen na de laatste dosis of na het starten van een nieuwe antitumortherapie worden verzameld, afhankelijk van wat zich het eerst voordoet.