Studie k hodnocení HMPL-306 u pacientů s akutní myeloidní leukémií s mutací IDH1 a IDH2

Přehled studie Toto je multicentrická, randomizovaná, otevřená klinická studie fáze III k vyhodnocení účinnosti, bezpečnosti a farmakokinetiky (PK) HMPL-306 vs. záchranná chemoterapie u pacientů s R/R AML s mutací IDH1 a IDH2.

V této studii je použit otevřený design. Všichni pacienti nejprve podstoupí pre-screening ke stanovení mutačního stavu IDH a všichni pacienti budou zařazeni do registrové studie odpovídajících kohort IDH1 a IDH2 na základě výsledků předběžného screeningu. Do kohorty IDH2 budou zařazeni pacienti s mutacemi IDH1 i IDH2. Tato studie je rozdělena do dvou kohort. Skupina 1 zahrnuje pacienty s R/R AML s mutacemi IDH1-R132; Kohorta 2 zahrnuje pacienty s R/R AML s mutacemi IDH2-R140 a R172. Tyto dvě kohorty jsou navrženy nezávisle a budou samostatně analyzovány pro testování statistických hypotéz. Pacienti v obou kohortách budou randomizováni v poměru 1:1 podle centrálního Interactive Web Response System (IWRS) do testovací nebo kontrolní skupiny, pacienti v testovací skupině dostanou monoterapii HMPL-306 v dávce 250 mg jednou denně (QD) (cyklus 1, Cl) + 150 mg QD [počínaje cyklem 2 (C2)]. Pacienti v kontrolní skupině budou dostávat záchrannou chemoterapii (jedna ze čtyř možností) sestávající ze dvou intenzivních chemoterapeutických režimů (režim MEC a režim FLAG ± Ida) a dvou neintenzivních režimů chemoterapie (azacitidin a LoDAC). Před randomizací zkoušející předem vybere režim záchranné chemoterapie na základě stavu pacienta. Pacienti budou poté stratifikováni a randomizováni na základě jejich předchozí odpovědi na léčbu první linie (recidiva do 6 měsíců po alogenní transplantaci hematopoetických kmenových buněk (HSCT), recidiva za 6 měsíců po alogenní HSCT, primární refrakterní onemocnění bez HSCT, recidiva do 6 měsíců po dosažení CR/CRh bez HSCT, recidiva za 6 měsíců po dosažení kompletní odpovědi (CR)/CR s částečnou hematologickou obnovou (CRh) bez HSCT) a intenzita předem zvoleného chemoterapeutického režimu (intenzivní chemoterapie, neintenzivní chemoterapie).

Poté, co pacient podepíše formulář informovaného souhlasu (ICF) před screeningem, bude proveden prescreening (genetické testování) ke stanovení mutačního stavu IDH, aby se objasnil následný nábor kohort. Pacienti, kteří splňují kritéria pro zařazení, budou léčeni v testovací skupině nebo v kontrolní skupině. Každý léčebný cyklus trvá 28 dní. Léčba bude pokračovat až do progrese onemocnění (PD)/recidivy, smrti, netolerovatelné toxicity, zahájení nové protinádorové terapie, pacient již nebude mít prospěch z léčby podle posouzení zkoušejícího, požádá pacient nebo jeho zákonný zástupce k odstoupení ze studie, ztrátě sledování nebo ukončení studie, podle toho, co nastane dříve (léčebný cyklus režimu MEC a režimu FLAG ± Ida ve skupině s chemoterapií bude upraven na základě skutečného dávkování a maximálně dva léčebné cykly jsou povoleny).

Pacienti s PD v kontrolní skupině by neměli být převáděni do testovací skupiny a pacienti v kontrolní skupině by neměli být převáděni do jiných režimů záchranné léčby.

Informace o léčebných skupinách jsou následující (konzistentní mezi dvěma kohortami):

• Testovaná skupina: Pacienti dostanou monoterapii HMPL-306:

  - HMPL-306 PO při 250 mg QD (C1) + 150 mg QD (počínaje C2), 28 dní jako cyklus.

• Kontrolní skupina: Pacienti budou léčeni jedním z následujících režimů a režim bude vybrán zkoušejícím na základě stavu pacienta:

  • Režim MEC: injekce etoposidu 100 mg/m2, injekce cytarabinu 1000 mg/m2, injekce mitoxantronu 8 mg/m2 QD IV po dobu 5 po sobě jdoucích dnů (dny 1-5).
  • Režim FLAG ± Ida: injekce faktoru stimulujícího kolonie granulocytů (G-CSF) 300 mcg/m2 QD subkutánní injekce（SC） po dobu 5 po sobě jdoucích dnů (dny 1-5); injekce fludarabinu 30 mg/m2 QD IV po dobu 5 po sobě jdoucích dnů (dny 2-6); injekce cytarabinu 2000 mg/m2 QD IV po dobu 5 po sobě jdoucích dnů (dny 2-6); Injekce idarubicinu 10 mg/m2 QD IV po dobu 3 po sobě jdoucích dnů (dny 2-4). Tento režim může být podáván s Ida nebo bez ní, což určí zkoušející na základě skutečného stavu pacienta. Po ukončení chemoterapie zkoušející určí, zda je nutné pokračovat v podávání G-CSF. V případě potřeby lze G-CSF znovu podat, dokud absolutní počet neutrofilů (ANC) > 0,5 × 109/l.
  • LoDAC: cytarabinová injekce 20 mg každých 12 h SC nebo IV po dobu 10 po sobě jdoucích dnů (dny 1-10).
  • Azacitidin: azacitidinová injekce 75 mg/m2 QD SC nebo IV po dobu 7 po sobě jdoucích dnů (dny 1-7).

Fáze studia:

Fáze studie zahrnuje období před screeningem, období screeningu, období léčby a období sledování [včetně sledování na konci léčby (EOT), sledování EFS a sledování OS].

Období předběžného screeningu: Období předběžného screeningu je definováno jako období od podepsání ICF předběžného screeningu do získání testovacích zpráv o mutacích IDH1 a IDH2. U pacientů bez předchozí zprávy o testování IDH1 nebo IDH2 mohou být vzorky odeslány do centrální laboratoře pro mutace IDH1 a IDH2 a další souběžné testování genů před screeningem a po podepsání ICF před screeningem. Pacienti, kteří byli dříve hlášeni jako pozitivní na test mutace IDH1/IDH2, mohou vstoupit do období screeningu přímo bez předběžného screeningu, pokud to zkoušející dovolí. Pacienti by neměli být zařazováni, dokud nejsou výsledky testů potvrzeny centrální laboratoří.

Období screeningu je definováno jako doba od podepsání hlavního screeningového ICF do doby před podáním dávky na C1D1.

Doba léčby je definována jako doba od první dávky do EOT. Návštěva EOT: Pacienti v EOT se musí vrátit na místo studie na následnou návštěvu EOT do 30 (±7) dnů po poslední dávce hodnoceného produktu nebo před zahájením jakékoli jiné protinádorové terapie, podle toho, co nastane dříve.

Sledování EFS: Pacienti na EOT (kromě PD/recidivy a nedostatečné účinnosti) zůstanou ve studii a vstoupí do fáze sledování EFS. Sledování EFS bude prováděno každých 8 týdnů ode dne vstupu do fáze sledování EFS až do progrese onemocnění/recidivy, smrti, stažení pacientem nebo jeho zákonným zástupcem, ztráty sledování nebo ukončení studium (podle toho, co nastane dříve). Následné nové režimy přípravy transplantace nebo nové protinádorové režimy by měly být zaznamenány během období sledování EFS. [Podle "Pokynů pro klinický vývoj nových léků pro akutní myeloidní leukémii" vydaných Centrem pro hodnocení léčiv (CDE) je "nedostatečná účinnost" definována jako selhání při dosažení CR nebo CRh/CR s neúplným hematologickým zotavením (CRi )/stav bez morfologické leukémie (MLFS)/částečná odpověď (PR) po 2 cyklech léčby podle protokolu skupiny s intenzivní chemoterapií. Pokud ve skupině se sníženou intenzitou chemoterapie není dosaženo CR nebo CRh/CRi/MLFS/PR po 180 dnech léčby, bude to posouzeno jako nedostatečná účinnost. "Nedostatečná účinnost" v testované skupině je definována jako selhání při dosažení CR nebo CRh/CRi/MLFS/PR ode dne léčby HMPL-306 do C5D1 (včetně návštěvy C5D1). Zda jsou pacienti během studie považováni za "nedostatečnou účinnost", určí zkoušející na základě skutečného klinického stavu. U pacientů, u kterých se má za to, že prodělali událost bez přežití (EFS) kvůli splnění definice „nedostatečné účinnosti“ mezi událostmi EFS, ale kteří by podle posouzení zkoušejícího mohli mít potenciálně prospěch z pokračující léčby, mohou pokračovat podstoupit léčbu poté, co byl plně informován (aniž by se změnil závěr, že došlo k EFS události)].

Sledování OS: Po ukončení sledování EFS pacienti vstoupí do fáze sledování celkového přežití (OS). Sledování OS bude prováděno každých 8 týdnů ode dne sledování OS až do smrti, žádosti pacienta nebo jeho zákonného zástupce o stažení ze studie, ztrátě sledování nebo ukončení studie (podle toho, co nastane První).

Konec studie Tyto dvě kohorty se mohou lišit v době ukončení studie. Konec studie pro každou kohortu je definován jako počet událostí cílového OS, pro které je v dané kohortě pozorována konečná analýza. Skutečná doba trvání studie pro každou kohortu závisí na skutečném počtu zapsaných, četnosti předčasných odchodů a mediánu OS každé skupiny.

Hodnocení účinnosti Hodnocení účinnosti bude založeno na kritériích European Leukemia Collaboration (ELN) 2022. Hodnocení účinnosti bude prováděno jednou za každý cyklus během prvních 6 léčebných cyklů (tj. C2D1, C3D1, C4D1, C5D1, C6D1 a C7D1) a poté jednou za 2 cykly (tj. C9D1, C11D1, C13D1,...); hodnocení účinnosti bude rovněž provedeno při následné kontrole EOT a při každé kontrole EFS.

Posouzení bezpečnosti Všechny nežádoucí příhody (AE) budou hodnoceny podle Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE), V5.0 National Cancer Institute (NCI). AE budou kódovány pomocí lékařského slovníku pro regulační činnosti (MedDRA). Počet a frekvence nežádoucích příhod souvisejících s léčbou (TEAE) budou shrnuty podle tříd orgánových systémů (SOC) a preferovaného termínu (PT).

V této studii budou shromážděny všechny závažné nežádoucí příhody (SAE) související s postupy studie hlášené od data podpisu formuláře informovaného souhlasu pro předběžný screening do data podpisu hlavního formuláře informovaného souhlasu; všechny SAE musí být shromážděny od data podpisu hlavního formuláře informovaného souhlasu do data první dávky; všechny AE/SAE musí být shromážděny od první dávky do 30 dnů po poslední dávce nebo zahájení nové protinádorové terapie, podle toho, co nastane dříve; SAE potvrzené zkoušejícími jako mající rozumnou možnost korelace s hodnoceným přípravkem je třeba shromáždit 30 dní po poslední dávce nebo po zahájení nové protinádorové terapie, podle toho, co nastane dříve.