Une étude pour évaluer le HMPL-306 chez des patients atteints de leucémie myéloïde aiguë mutée par IDH1 et IDH2

Aperçu de l'étude Il s'agit d'une étude clinique de phase III multicentrique, randomisée et ouverte visant à évaluer l'efficacité, l'innocuité et la pharmacocinétique (PK) du HMPL-306 par rapport à la chimiothérapie de sauvetage chez les patients atteints de LMA R/R muté par IDH1 et IDH2.

Une conception ouverte est adoptée dans cette étude. Tous les patients subiront d'abord une présélection pour déterminer le statut de mutation d'IDH, et tous les patients seront affectés à l'étude de registre des cohortes correspondantes d'IDH1 et IDH2 sur la base des résultats de présélection. Les patients présentant à la fois des mutations IDH1 et IDH2 seront inscrits dans la cohorte IDH2. Cette étude est divisée en deux cohortes. La cohorte 1 comprend les patients R/R AML présentant des mutations IDH1-R132 ; La cohorte 2 comprend les patients R/R AML présentant des mutations IDH2-R140 et R172. Les deux cohortes sont conçues indépendamment et seront analysées séparément pour tester des hypothèses statistiques. Les patients des deux cohortes seront randomisés dans un rapport 1:1 selon le système central de réponse Web interactive (IWRS) dans le groupe test ou témoin, les patients du groupe test recevront HMPL-306 en monothérapie à une dose de 250 mg une fois par jour. (QD) (Cycle 1, C1) + 150 mg QD [à partir du cycle 2 (C2)]. Les patients du groupe témoin recevront une chimiothérapie de sauvetage (une des quatre options) consistant en deux schémas thérapeutiques intensifs (régime MEC et schéma FLAG ± Ida) et deux schémas thérapeutiques non intensifs (azacitidine et LoDAC). Avant la randomisation, l'investigateur présélectionnera un schéma de chimiothérapie de sauvetage en fonction de l'état du patient. Les patients seront ensuite stratifiés et randomisés en fonction de leur réponse antérieure au traitement de première intention (récidive dans les 6 mois après une greffe allogénique de cellules souches hématopoïétiques (GCSH), récidive au-delà de 6 mois après une HSCT allogénique, maladie primaire réfractaire sans HSCT, récidive dans les 6 mois après obtenir une CR/CRh sans HSCT, une récidive au-delà de 6 mois après avoir obtenu une réponse complète (RC)/RC avec récupération hématologique partielle (CRh) sans HSCT) et l'intensité du schéma de chimiothérapie présélectionné (chimiothérapie intensive, chimiothérapie non intensive).

Une fois que le patient a signé le formulaire de consentement éclairé de présélection (ICF), une présélection (tests génétiques) sera effectuée pour déterminer le statut de mutation de l'IDH, afin de clarifier le recrutement ultérieur des cohortes. Les patients qui répondent aux critères d'inclusion recevront un traitement dans le groupe test ou le groupe témoin. Chaque cycle de traitement dure 28 jours. Le traitement se poursuivra jusqu'à progression de la maladie (MP)/récidive, décès, toxicité intolérable, début d'un nouveau traitement antitumoral, le patient ne bénéficie plus du traitement tel que jugé par l'investigateur, le patient ou son représentant légal demande de se retirer de l'étude, de perte de suivi ou de fin de l'étude, selon la première éventualité (le cycle de traitement du régime MEC et du régime FLAG ± Ida dans le groupe chimiothérapie sera ajusté en fonction de la posologie réelle, et un maximum de deux les cycles de traitement sont autorisés).

Les patients atteints de MP dans le groupe témoin ne doivent pas être transférés vers le groupe test, et les patients du groupe témoin ne doivent pas être transférés vers d'autres schémas thérapeutiques de sauvetage.

Les informations sur les groupes de traitement sont les suivantes (cohérentes entre les deux cohortes) :

• Groupe test : les patients recevront du HMPL-306 en monothérapie :

  - HMPL-306 PO à 250 mg QD (C1) + 150 mg QD (à partir de C2), 28 jours en cycle.

• Groupe témoin : les patients recevront un traitement avec l'un des schémas thérapeutiques suivants, et le schéma thérapeutique sera sélectionné par l'investigateur en fonction de l'état du patient :

  • Schéma MEC : injection d'étoposide 100 mg/m2, injection de cytarabine 1000 mg/m2, injection de mitoxantrone 8 mg/m2 QD IV pendant 5 jours consécutifs (jours 1 à 5).
  • Schéma FLAG ± Ida : injection de facteur de stimulation des colonies de granulocytes (G-CSF) à raison de 300 mcg/m2 une fois par jour, injection sous-cutanée （SC） pendant 5 jours consécutifs (jours 1 à 5) ; fludarabine injectable à raison de 30 mg/m2 une fois par jour IV pendant 5 jours consécutifs (jours 2 à 6) ; injection de cytarabine 2 000 mg/m2 une fois par jour IV pendant 5 jours consécutifs (jours 2 à 6) ; idarubicine injectable 10 mg/m2 QD IV pendant 3 jours consécutifs (jours 2 à 4). Ce régime peut être administré avec ou sans Ida, qui sera déterminé par l'investigateur en fonction de l'état réel du patient. Une fois la chimiothérapie terminée, l'investigateur déterminera s'il est nécessaire de poursuivre l'administration du G-CSF. Si nécessaire, le G-CSF peut être à nouveau administré jusqu'à ce que le nombre absolu de neutrophiles (ANC) > 0,5 × 109/L.
  • LoDAC : injection de cytarabine 20 mg toutes les 12 h SC ou IV pendant 10 jours consécutifs (jours 1 à 10).
  • Azacitidine : injection d'azacitidine 75 mg/m2 QD SC ou IV pendant 7 jours consécutifs (jours 1 à 7).

Phase d'étude:

La phase d'étude comprend une période de présélection, une période de dépistage, une période de traitement et une période de suivi [y compris le suivi de fin de traitement (EOT), le suivi EFS et le suivi OS].

Période de pré-sélection : La période de pré-sélection est définie comme la période allant de la signature de l'ICF de pré-sélection à l'obtention des rapports de tests sur les mutations IDH1 et IDH2. Pour les patients sans rapport préalable de test IDH1 ou IDH2, des échantillons peuvent être envoyés au laboratoire central pour la mutation IDH1 et IDH2 et d'autres tests génétiques concomitants avant le dépistage et après la signature de l'ICF de pré-sélection. Les patients précédemment déclarés positifs au test de mutation IDH1/IDH2 peuvent entrer directement dans la période de dépistage sans présélection, si l'investigateur l'autorise. Les patients ne doivent pas être inscrits tant que les résultats des tests n'ont pas été confirmés par le laboratoire central.

La période de dépistage est définie comme le temps écoulé entre la signature de l'ICF de dépistage principal et la pré-dose de C1D1.

La période de traitement est définie comme le temps écoulé entre la première dose et l'EOT. Visite EOT : les patients de l'EOT doivent retourner au site d'étude pour une visite de suivi EOT dans les 30 (± 7) jours après la dernière dose du produit expérimental ou avant de commencer tout autre traitement antitumoral, selon la première éventualité.

Suivi EFS : les patients en EOT (sauf MP/récidive et manque d'efficacité) seront retenus dans l'étude et entreront dans la phase de suivi EFS. Le suivi de l'EFS sera effectué toutes les 8 semaines à compter du jour de l'entrée dans la phase de suivi de l'EFS jusqu'à progression de la maladie/récidive, décès, retrait du patient ou de son représentant légal, perte de suivi ou fin de étude (selon la première éventualité). Les nouveaux régimes ultérieurs de conditionnement des greffes ou les nouveaux régimes antitumoraux doivent être enregistrés pendant la période de suivi de l'EFS. [Selon les « Lignes directrices pour le développement clinique de nouveaux médicaments contre la leucémie myéloïde aiguë » publiées par le Centre d'évaluation des médicaments (CDE), le « manque d'efficacité » est défini comme l'incapacité d'obtenir une RC ou une CRh/RC avec une récupération hématologique incomplète (CRi )/statut sans leucémie morphologique (MLFS)/réponse partielle (PR) après 2 cycles de traitement selon le protocole du groupe de chimiothérapie intensive. Dans le groupe chimiothérapie d'intensité réduite, si CR ou CRh/CRi/MLFS/PR n'est pas atteint après 180 jours de traitement, cela sera jugé comme un manque d'efficacité. Le « manque d'efficacité » dans le groupe test est défini comme l'incapacité à obtenir une RC ou une CRh/CRi/MLFS/PR à partir du jour du traitement par HMPL-306 jusqu'au C5D1 (y compris la visite C5D1). Le fait que les patients soient considérés comme un « manque d'efficacité » au cours de l'étude sera déterminé par l'investigateur en fonction de l'état clinique réel. Pour les patients qui sont considérés comme ayant connu un événement de survie sans événement (EFS) en raison de leur réponse à la définition de « manque d'efficacité » parmi les événements EFS, mais qui pourraient encore potentiellement bénéficier de la poursuite du traitement, selon le jugement de l'investigateur, ils peuvent continuer recevoir un traitement après avoir été pleinement informé (sans changer la conclusion selon laquelle un événement EFS s'est produit)].

Suivi de la SG : après la fin du suivi de l'EFS, les patients entreront dans la phase de suivi de la survie globale (SG). Les suivis de la SG seront effectués toutes les 8 semaines à partir du jour du suivi de la SG jusqu'au décès, demande de retrait de l'étude par le patient ou son représentant légal, perte de suivi ou fin de l'étude (selon la survenance). d'abord).

Fin des études Les deux cohortes peuvent varier au moment de la fin des études. La fin de l'étude pour chaque cohorte est définie comme le nombre d'événements de SG cibles pour lesquels l'analyse finale est observée dans cette cohorte. La durée réelle de l'étude pour chaque cohorte dépend du taux d'inscription réel, du taux d'abandon et de la SG médiane de chaque groupe.

Évaluation de l'efficacité L'évaluation de l'efficacité sera basée sur les critères de la European Leukemia Collaboration (ELN) 2022. L'évaluation de l'efficacité sera effectuée une fois par cycle pendant les 6 premiers cycles de traitement (c'est-à-dire C2D1, C3D1, C4D1, C5D1, C6D1 et C7D1) et une fois tous les 2 cycles par la suite (c'est-à-dire C9D1, C11D1, C13D1,... ); une évaluation de l'efficacité sera également effectuée lors du suivi de l'EOT et à chaque suivi de l'EFS.

Évaluation de l'innocuité Tous les événements indésirables (EI) seront classés selon les critères de terminologie communs du National Cancer Institute (NCI) pour les événements indésirables (CTCAE), V5.0. Les EI seront codés à l'aide du Dictionnaire médical des activités réglementaires (MedDRA). Le nombre et la fréquence des événements indésirables survenus pendant le traitement (TEAE) seront résumés par classe de systèmes d'organes (SOC) et terme préféré (PT).

Dans cette étude, tous les événements indésirables graves (EIG) liés aux procédures d'étude signalés à partir de la date de signature du formulaire de consentement éclairé pour la présélection jusqu'à la date de signature du formulaire principal de consentement éclairé seront collectés ; tous les EIG doivent être collectés à partir de la date de signature du formulaire principal de consentement éclairé jusqu'à la date de la première dose ; tous les EI/EIG doivent être collectés depuis la première dose jusqu'à 30 jours après la dernière dose ou le début d'un nouveau traitement antitumoral, selon la première éventualité ; Les EIG confirmés par les enquêteurs comme ayant une possibilité raisonnable de corrélation avec le produit expérimental doivent être collectés 30 jours après la dernière dose ou après le début d'un nouveau traitement antitumoral, selon la première éventualité.