Um estudo para avaliar HMPL-306 em pacientes com leucemia mieloide aguda com mutação IDH1 e IDH2

Visão geral do estudo Este é um estudo clínico multicêntrico, randomizado e aberto de fase III para avaliar a eficácia, segurança e farmacocinética (PK) de HMPL-306 versus quimioterapia de resgate em pacientes com LMA R/R com mutação IDH1 e IDH2.

Um design aberto é adotado neste estudo. Todos os pacientes serão primeiro submetidos a uma pré-triagem para determinar o status de mutação do IDH, e todos os pacientes serão designados para o estudo de registro das coortes correspondentes de IDH1 e IDH2 com base nos resultados da pré-triagem. Pacientes com mutações IDH1 e IDH2 serão inscritos na coorte IDH2. Este estudo está dividido em duas coortes. A coorte 1 inclui pacientes com LMA R/R com mutações IDH1-R132; A coorte 2 inclui pacientes com LMA R/R com mutações IDH2-R140 e R172. As duas coortes são projetadas de forma independente e serão analisadas separadamente para testes de hipóteses estatísticas. Os pacientes em ambas as coortes serão randomizados em uma proporção de 1:1 de acordo com o Sistema Central de Resposta Interativa da Web (IWRS) no grupo de teste ou controle, os pacientes no grupo de teste receberão monoterapia com HMPL-306 na dose de 250 mg uma vez ao dia (QD) (Ciclo 1, C1) + 150 mg QD [a partir do Ciclo 2 (C2)]. Os pacientes do grupo controle receberão quimioterapia de resgate (uma das quatro opções) consistindo em dois regimes de quimioterapia intensiva (regime MEC e regime FLAG ± Ida) e dois regimes de quimioterapia não intensivos (azacitidina e LoDAC). Antes da randomização, o investigador irá pré-selecionar um regime de quimioterapia de resgate com base na condição do paciente. Os pacientes serão então estratificados e randomizados com base em sua resposta anterior ao tratamento de primeira linha (recorrência dentro de 6 meses após transplante alogênico de células-tronco hematopoiéticas (TCTH), recorrência além de 6 meses após TCTH alogênico, doença refratária primária sem TCTH, recorrência dentro de 6 meses após alcançar RC/CRh sem TCTH, recorrência além de 6 meses após atingir resposta completa (CR)/CR com recuperação hematológica parcial (CRh) sem TCTH) e a intensidade do regime de quimioterapia pré-selecionado (quimioterapia intensiva, quimioterapia não intensiva).

Após o paciente assinar o Termo de Consentimento Livre e Esclarecido (TCLE) de pré-triagem, será realizada uma pré-triagem (testes genéticos) para determinar o estado de mutação do IDH, de modo a esclarecer a posterior inscrição das coortes. Os pacientes que atenderem aos critérios de inclusão receberão tratamento no grupo teste ou no grupo controle. Cada ciclo de tratamento dura 28 dias. O tratamento continuará até progressão da doença (DP)/recorrência, morte, toxicidade intolerável, início de uma nova terapia antitumoral, o paciente não se beneficia mais do tratamento conforme julgado pelo investigador, o paciente ou seu representante legal solicitar retirada do estudo, perda de acompanhamento ou final do estudo, o que ocorrer primeiro (o ciclo de tratamento do regime MEC e do regime FLAG ± Ida no grupo de quimioterapia será ajustado com base na dosagem real, e um máximo de dois ciclos de tratamento são permitidos).

Os pacientes com DP no grupo controle não devem ser transferidos para o grupo de teste, e os pacientes do grupo controle não devem ser transferidos para outros regimes de tratamento de resgate.

As informações dos grupos de tratamento são as seguintes (consistentes entre as duas coortes):

• Grupo de teste: os pacientes receberão monoterapia com HMPL-306:

  - HMPL-306 PO a 250 mg QD (C1) + 150 mg QD (a partir de C2), 28 dias em ciclo.

• Grupo controle: os pacientes receberão tratamento com um dos seguintes regimes, e o regime será selecionado pelo investigador com base na condição do paciente:

  • Regime MEC: injeção de etoposídeo 100 mg/m2, injeção de citarabina 1000 mg/m2, injeção de mitoxantrona 8 mg/m2 QD IV por 5 dias consecutivos (Dias 1-5).
  • Regime FLAG ± Ida: injeção de fator estimulador de colônias de granulócitos (G-CSF) 300 mcg/m2 injeção subcutânea QD （SC） por 5 dias consecutivos (Dias 1-5); injeção de fludarabina 30 mg/m2 QD IV por 5 dias consecutivos (Dias 2-6); injeção de citarabina 2.000 mg/m2 QD IV por 5 dias consecutivos (Dias 2-6); injeção de idarrubicina 10 mg/m2 QD IV por 3 dias consecutivos (Dias 2-4). Este regime pode ser administrado com ou sem Ida, que será determinado pelo investigador com base na condição real do paciente. Após a conclusão da quimioterapia, o investigador determinará se é necessário continuar a administração de G-CSF. Se necessário, o G-CSF pode ser administrado novamente até a contagem absoluta de neutrófilos (ANC) > 0,5 × 109/L.
  • LoDAC: injeção de citarabina 20 mg q12h SC ou IV por 10 dias consecutivos (Dias 1-10).
  • Azacitidina: injeção de azacitidina 75 mg/m2 QD SC ou IV por 7 dias consecutivos (Dias 1-7).

Fase de estudo:

A fase de estudo inclui um período de pré-triagem, um período de triagem, um período de tratamento e um período de acompanhamento [incluindo acompanhamento de final de tratamento (EOT), acompanhamento de EFS e acompanhamento de OS].

Período de pré-triagem: O período de pré-triagem é definido como o período desde a assinatura do TCLE de pré-triagem até a obtenção de relatórios de testes sobre mutações IDH1 e IDH2. Para pacientes sem relato prévio de testes de IDH1 ou IDH2, as amostras podem ser enviadas ao laboratório central para mutação IDH1 e IDH2 e outros testes genéticos concomitantes antes da triagem e após assinar o TCLE de pré-triagem. Pacientes previamente relatados como positivos para o teste de mutação IDH1/IDH2 podem entrar no período de triagem diretamente, sem pré-triagem, se permitido pelo investigador. Os pacientes não devem ser inscritos até que os resultados dos testes sejam confirmados pelo laboratório central.

O período de triagem é definido como o tempo desde a assinatura do TCLE de triagem principal até a pré-dose de C1D1.

O período de tratamento é definido como o tempo desde a primeira dose até a EOT. Visita EOT: Os pacientes no EOT são obrigados a retornar ao local do estudo para uma visita de acompanhamento EOT dentro de 30 (±7) dias após a última dose do produto sob investigação ou antes de iniciar qualquer outra terapia antitumoral, o que ocorrer primeiro.

Acompanhamento EFS: Pacientes em EOT (exceto DP/recorrência e falta de eficácia) serão retidos no estudo e entrarão no estágio de acompanhamento EFS. O acompanhamento do EFS será realizado a cada 8 semanas a partir do dia de entrada no estágio de acompanhamento do EFS até a progressão da doença/recorrência, morte, retirada pelo paciente ou seu representante legal, perda de acompanhamento ou fim do estudo (o que ocorrer primeiro). Novos regimes de condicionamento de transplante subsequentes ou novos regimes antitumorais devem ser registrados durante o período de acompanhamento do EFS. [De acordo com as "Diretrizes para Desenvolvimento Clínico de Novos Medicamentos para Leucemia Mieloide Aguda" emitidas pelo Centro de Avaliação de Medicamentos (CDE), "falta de eficácia" é definida como falha em atingir RC ou CRh/CR com recuperação hematológica incompleta (CRi )/status morfológico livre de leucemia (MLFS)/resposta parcial (RP) após 2 ciclos de tratamento sob o protocolo do grupo de quimioterapia intensiva. No grupo de quimioterapia de intensidade reduzida, se CR ou CRh/CRi/MLFS/PR não for alcançado após 180 dias de tratamento, será julgado como falta de eficácia. A "falta de eficácia" no grupo de teste é definida como falha em atingir CR ou CRh/CRi/MLFS/PR desde o dia do tratamento com HMPL-306 até C5D1 (incluindo visita de C5D1). Se os pacientes são considerados "falta de eficácia" durante o estudo será determinado pelo investigador com base na condição clínica real. Para pacientes considerados como tendo experimentado um evento de sobrevida livre de eventos (SLE) devido ao atendimento à definição de "falta de eficácia" entre os eventos de SLE, mas que ainda poderiam se beneficiar potencialmente da continuação do tratamento conforme julgado pelo investigador, eles podem continuar receber tratamento após ser totalmente informado (sem alterar a conclusão de que ocorreu um evento de EFS)].

Acompanhamento de OS: Após o término do acompanhamento de EFS, os pacientes entrarão no estágio de acompanhamento de sobrevida global (OS). Os acompanhamentos da OS serão realizados a cada 8 semanas a partir do dia do acompanhamento da OS até a morte, solicitação de retirada do estudo pelo paciente ou seu representante legal, perda de acompanhamento ou final do estudo (o que ocorrer primeiro).

Fim do estudo As duas coortes podem variar no momento do término do estudo. O final do estudo para cada coorte é definido como o número de eventos de OS alvo para os quais a análise final é observada nessa coorte. A duração real do estudo para cada coorte depende da taxa real de matrícula, da taxa de abandono e da OS mediana de cada grupo.

Avaliação da eficácia A avaliação da eficácia será baseada nos critérios da European Leukemia Collaboration (ELN) 2022. A avaliação da eficácia será realizada uma vez a cada ciclo durante os primeiros 6 ciclos de tratamento (ou seja, C2D1, C3D1, C4D1, C5D1, C6D1 e C7D1) e uma vez a cada 2 ciclos a partir de então (ou seja, C9D1, C11D1, C13D1,...); a avaliação da eficácia também será realizada no acompanhamento EOT e em cada acompanhamento EFS.

Avaliação de segurança Todos os eventos adversos (EAs) serão classificados de acordo com os Critérios de Terminologia Comum para Eventos Adversos (CTCAE) do National Cancer Institute (NCI), V5.0. Os EAs serão codificados usando o Dicionário Médico para Atividades Regulatórias (MedDRA). O número e a frequência dos eventos adversos emergentes do tratamento (TEAEs) serão resumidos por classe de sistema de órgãos (SOC) e termo preferencial (PT).

Neste estudo, todos os eventos adversos graves (EAGs) relacionados aos procedimentos do estudo relatados a partir da data de assinatura do termo de consentimento livre e esclarecido para pré-triagem até a data de assinatura do termo de consentimento livre e esclarecido principal serão coletados; todos os EAGs precisam ser coletados desde a data da assinatura do Termo de Consentimento Livre e Esclarecido até a data da primeira dose; todos os EA/EAS precisam ser coletados desde a primeira dose até 30 dias após a última dose ou início de nova terapia antitumoral, o que ocorrer primeiro; Os EAG confirmados pelos investigadores como tendo uma possibilidade razoável de correlação com o produto experimental precisam ser coletados 30 dias após a última dose ou após o início de uma nova terapia antitumoral, o que ocorrer primeiro.