Tutkimus HMPL-306:n arvioimiseksi potilailla, joilla on IDH1- ja IDH2-mutatoitunut akuutti myelooinen leukemia

Tutkimuksen yleiskatsaus Tämä on monikeskus, satunnaistettu, avoin vaiheen III kliininen tutkimus, jossa arvioidaan HMPL-306:n tehoa, turvallisuutta ja farmakokineettistä (PK) verrattuna pelastuskemoterapiaan potilailla, joilla on IDH1- ja IDH2-mutatoitu R/R AML.

Tässä tutkimuksessa käytetään avointa suunnittelua. Kaikille potilaille tehdään ensin esiseulonta IDH:n mutaatiostatuksen määrittämiseksi, ja kaikki potilaat määrätään vastaavien IDH1- ja IDH2-kohorttien rekisteritutkimukseen esiseulontatulosten perusteella. Potilaat, joilla on sekä IDH1- että IDH2-mutaatioita, kirjataan IDH2-kohorttiin. Tämä tutkimus on jaettu kahteen kohorttiin. Kohortti 1 sisältää R/R AML -potilaat, joilla on IDH1-R132-mutaatioita; Kohortti 2 sisältää R/R AML -potilaat, joilla on IDH2-R140- ja R172-mutaatioita. Nämä kaksi kohorttia suunnitellaan itsenäisesti, ja ne analysoidaan erikseen tilastollista hypoteesitestausta varten. Molempien kohorttien potilaat satunnaistetaan 1:1-suhteessa keskitetyn interaktiivisen Web Response Systemin (IWRS) mukaan testi- tai kontrolliryhmään, testiryhmän potilaat saavat HMPL-306-monoterapiaa annoksella 250 mg kerran päivässä. (QD) (sykli 1, C1) + 150 mg QD [alkaen syklistä 2 (C2)]. Kontrolliryhmän potilaat saavat pelastavaa kemoterapiaa (yksi neljästä vaihtoehdosta), joka koostuu kahdesta intensiivisestä kemoterapia-ohjelmasta (MEC-ohjelma ja FLAG ± Ida-ohjelma) ja kahdesta ei-intensiivisestä kemoterapia-ohjelmasta (atsasitidiini ja LoDAC). Ennen satunnaistamista tutkija valitsee ennalta pelastavan kemoterapian potilaan tilan perusteella. Potilaat ositetaan ja satunnaistetaan aiemman ensilinjan hoitovasteen perusteella (uusiutuminen 6 kuukauden sisällä allogeenisen hematopoieettisen kantasolusiirron (HSCT) jälkeen, uusiutuminen yli 6 kuukautta allogeenisen HSCT:n jälkeen, primaarinen refraktaarinen sairaus ilman HSCT:tä, uusiutuminen 6 kuukauden sisällä CR/CRh:n saavuttaminen ilman HSCT:tä, uusiutuminen yli 6 kuukauden kuluttua täydellisen vasteen (CR)/CR:n saavuttamisesta osittaisella hematologisella paranemisella (CRh) ilman HSCT:tä) ja ennalta valitun kemoterapia-ohjelman intensiteetti (intensiivinen kemoterapia, ei-intensiivinen kemoterapia).

Kun potilas on allekirjoittanut seulontaa edeltävän tietoisen suostumuksen lomakkeen (ICF), suoritetaan esiseulonta (geneettinen testaus) IDH:n mutaatiostatuksen määrittämiseksi kohorttien myöhemmän rekisteröinnin selventämiseksi. Potilaat, jotka täyttävät sisällyttämiskriteerit, saavat hoitoa testiryhmässä tai kontrolliryhmässä. Jokainen hoitojakso kestää 28 päivää. Hoitoa jatketaan, kunnes sairaus etenee (PD) / uusiutuminen, kuolema, sietämätön toksisuus, uusi kasvainhoito aloitetaan, potilas ei enää hyödy hoidosta tutkijan arvioiden mukaan, potilas tai hänen laillinen edustajansa pyytää vetäytyä tutkimuksesta, menettää seurantaan tai lopettaa tutkimuksen sen mukaan, kumpi tapahtuu ensin (kemoterapiaryhmän MEC-hoidon ja FLAG ± Ida-ohjelman hoitosykliä muutetaan todellisen annoksen perusteella, ja enintään kaksi hoitojaksot ovat sallittuja).

Potilaita, joilla on verrokkiryhmän PD, ei tule siirtää testiryhmään, eikä kontrolliryhmän potilaita tule siirtää muihin pelastushoitoihin.

Hoitoryhmien tiedot ovat seuraavat (yhdenmukaiset kahden kohortin välillä):

• Testiryhmä: Potilaat saavat HMPL-306-monoterapiaa:

  - HMPL-306 PO annoksella 250 mg QD (C1) + 150 mg QD (alkaen C2:sta), 28 päivää syklinä.

• Kontrolliryhmä: Potilaat saavat hoitoa jollakin seuraavista hoito-ohjelmista, ja hoito-ohjelman valitsee tutkija potilaan tilan perusteella:

  • MEC-ohjelma: etoposidi-injektio 100 mg/m2, sytarabiini-injektio 1000 mg/m2, mitoksantroni-injektio 8 mg/m2 QD IV 5 peräkkäisenä päivänä (päivät 1-5).
  • FLAG ± Ida-ohjelma: granulosyyttipesäkkeitä stimuloiva tekijä (G-CSF) injektio 300 mcg/m2 QD ihonalainen injektio (SC) 5 peräkkäisenä päivänä (päivät 1-5); fludarabiini-injektio 30 mg/m2 QD IV 5 peräkkäisenä päivänä (päivät 2-6); sytarabiini-injektio 2000 mg/m2 QD IV 5 peräkkäisenä päivänä (päivät 2-6); idarubisiinin injektio 10 mg/m2 QD IV 3 peräkkäisenä päivänä (päivät 2-4). Tämä hoito-ohjelma voidaan antaa Idan kanssa tai ilman, jonka tutkija määrittää potilaan todellisen tilan perusteella. Kemoterapian päätyttyä tutkija päättää, onko G-CSF:n antoa tarpeen jatkaa. Tarvittaessa G-CSF:ää voidaan antaa uudelleen, kunnes absoluuttinen neutrofiilien määrä (ANC) on > 0,5 × 109/l.
  • LoDAC: sytarabiini-injektio 20 mg q12h SC tai IV 10 peräkkäisenä päivänä (päivät 1-10).
  • Atsasitidiini: atsasitidiini-injektio 75 mg/m2 QD SC tai IV 7 peräkkäisenä päivänä (päivät 1-7).

Opintojakso:

Tutkimusvaihe sisältää esiseulontajakson, seulontajakson, hoitojakson ja seurantajakson [mukaan lukien hoidon lopun (EOT) seuranta, EFS-seuranta ja OS-seuranta].

Esiseulontajakso: Esiseulontajakso määritellään ajanjaksoksi esiseulonnan ICF:n allekirjoittamisesta IDH1- ja IDH2-mutaatioiden testiraporttien saamiseen. Potilailta, joilla ei ole aiempaa raporttia IDH1- tai IDH2-testauksesta, näytteet voidaan lähettää keskuslaboratorioon IDH1- ja IDH2-mutaatioiden ja muiden samanaikaisten geenitestien varalta ennen seulontoa ja esiseulonnan ICF:n allekirjoittamisen jälkeen. Potilaat, joiden on aiemmin raportoitu olevan positiivisia IDH1/IDH2-mutaatiotestissä, voivat osallistua seulontajaksoon suoraan ilman esiseulontaa, jos tutkija sen sallii. Potilaita ei tule ottaa mukaan ennen kuin keskuslaboratorio on vahvistanut testitulokset.

Seulontajakso määritellään ajaksi pääseulonnan ICF:n allekirjoittamisesta C1D1:n annosta edeltävään asti.

Hoitojakso määritellään ajaksi ensimmäisestä annoksesta EOT:hen. EOT-käynti: EOT-potilaiden on palattava tutkimuspaikalle EOT-seurantakäynnille 30 (±7) päivän kuluessa tutkimustuotteen viimeisen annoksen jälkeen tai ennen muun kasvainten vastaisen hoidon aloittamista sen mukaan, kumpi tapahtuu ensin.

EFS-seuranta: EOT-potilaat (lukuun ottamatta PD:n/uutumisen ja tehon puutetta) jäävät tutkimukseen ja siirtyvät EFS-seurantavaiheeseen. EFS-seuranta suoritetaan 8 viikon välein EFS-seurantavaiheeseen siirtymisestä aina taudin etenemiseen/uuttumiseen, kuolemaan, potilaan tai hänen laillisen edustajansa vetäytymiseen, seurannan menettämiseen tai hoidon päättymiseen asti. tutkimus (kumpi tapahtuu ensin). Myöhemmät uudet elinsiirron hoito-ohjelmat tai uudet kasvainten vastaiset hoito-ohjelmat tulee kirjata EFS-seurantajakson aikana. [Lääkearviointikeskuksen (CDE) julkaiseman "Uusien akuutin myelooisen leukemian lääkkeiden kliinisen kehittämisen ohjeiden" mukaan "tehon puute" määritellään epäonnistumiseksi saavuttaa CR tai CRh/CR epätäydellisen hematologisen toipumisen yhteydessä (CRi). ) / morfologinen leukemiavapaa tila (MLFS) / osittainen vaste (PR) 2 hoitojakson jälkeen intensiivisen kemoterapiaryhmän protokollan mukaisesti. Vähentyneen intensiteetin kemoterapiaryhmässä, jos CR tai CRh/CRi/MLFS/PR ei saavuteta 180 päivän hoidon jälkeen, se katsotaan tehon puutteeksi. "Tehon puute" testiryhmässä määritellään epäonnistumiseksi saavuttaa CR- tai CRh/CRi/MLFS/PR HMPL-306-hoitopäivästä C5D1:een (mukaan lukien C5D1-käynti). Tutkija päättää todellisen kliinisen tilan perusteella, pidetäänkö potilaita "tehon puutteena" tutkimuksen aikana. Potilaiden, joiden katsotaan kokeneen tapahtumattoman eloonjäämistapahtuman (EFS) sen vuoksi, että he täyttävät EFS-tapahtumien "tehon puutteen" määritelmän, mutta jotka voivat silti mahdollisesti hyötyä hoidon jatkamisesta tutkijan arvioiden mukaan, he voivat jatkaa. saada hoitoa saatuaan täydellisen tiedon (muuttamatta johtopäätöstä, että EFS-tapahtuma on tapahtunut)].

OS-seuranta: EFS-seurannan päätyttyä potilaat siirtyvät kokonaiseloonjäämisen (OS) seurantavaiheeseen. OS-seuranta suoritetaan 8 viikon välein OS-seurantapäivästä kuolemaan, potilaan tai hänen laillisen edustajansa pyyntöön vetäytyä tutkimuksesta, seurantaan menetykseen tai tutkimuksen päättymiseen (kumpi tahansa tapahtuu). ensimmäinen).

Opiskelun päättyminen Kaksi kohorttia voivat vaihdella opintojen päättymisajan mukaan. Kunkin kohortin tutkimuksen loppu määritellään niiden kohdekäyttöjärjestelmän tapahtumien lukumääränä, joiden lopullinen analyysi havaitaan kyseisessä kohortissa. Kunkin kohortin todellinen opintojen kesto riippuu kunkin ryhmän todellisesta ilmoittautumisasteesta, keskeyttämisasteesta ja keskimääräisestä käyttöjärjestelmästä.

Tehon arviointi Tehon arviointi perustuu European Leukemia Collaboration (ELN) 2022 kriteereihin. Tehokkuuden arviointi suoritetaan kerran jokaisessa syklissä kuuden ensimmäisen hoitosyklin aikana (eli C2D1, C3D1, C4D1, C5D1, C6D1 ja C7D1) ja sen jälkeen kerran kahdessa syklissä (eli C9D1, C11D1, C13D1,...); tehon arviointi suoritetaan myös EOT-seurannassa ja jokaisessa EFS-seurannassa.

Turvallisuusarviointi Kaikki haittatapahtumat (AE) luokitellaan National Cancer Instituten (NCI) yleisten haittatapahtumien terminologiakriteerien (CTCAE) V5.0 mukaisesti. AE:t koodataan Medical Dictionary for Regulatory Activities -sanakirjalla (MedDRA). Hoidosta aiheutuvien haittatapahtumien (TEAE) määrä ja esiintymistiheys esitetään yhteenvetona elinjärjestelmän (SOC) ja ensisijaisen termin (PT) mukaan.

Tässä tutkimuksessa kerätään kaikki tutkimustoimenpiteisiin liittyvät vakavat haittatapahtumat (SAE), jotka on raportoitu esiseulonnan tietoisen suostumuslomakkeen allekirjoituspäivästä tietoisen suostumuslomakkeen allekirjoituspäivään. kaikki SAE:t on kerättävä päällikön tietoisen suostumuslomakkeen allekirjoituspäivästä ensimmäisen annoksen antopäivään; kaikki AE/SAE-tapahtumat on kerättävä ensimmäisestä annoksesta 30 päivään viimeisen annoksen tai uuden kasvainten vastaisen hoidon aloittamisen jälkeen sen mukaan, kumpi tapahtuu ensin; Tutkijoiden vahvistamat SAE:t, joilla on kohtuullinen mahdollisuus korrelaatioon tutkimustuotteen kanssa, on kerättävä 30 päivää viimeisen annoksen jälkeen tai uuden kasvainhoidon aloittamisen jälkeen sen mukaan, kumpi tapahtuu aikaisintaan.