Hodnocení farmakokinetiky, bezpečnosti a snášenlivosti Delamanidu v kombinaci s optimalizovaným režimem vícelékového pozadí (OBR) pro multirezistentní tuberkulózu (MDR-TB) u HIV-infikovaných a HIV-neinfikovaných dětí s MDR-TB

Kritéria pro zařazení:

• Rodič (nebo zákonný zástupce) je ochoten a schopen poskytnout písemný informovaný souhlas s účastí dítěte na studii. Navíc u dětí, jejichž souhlas je vyžadován na základě zásad a postupů institucionální kontrolní komise/etické komise (IRB/EC), je dítě ochotno a schopné poskytnout písemný souhlas se svou účastí na studiu.
• Věk méně než 18 let při zápisu
• HIV-neinfikované nebo HIV-infikované (další informace o tomto kritériu naleznete v protokolu)
• Pokud jste infikováni HIV: Zahájení standardního režimu antiretrovirové terapie (ART) alespoň dva týdny před zařazením (poznámka: režimy zahrnující efavirenz [EFV], nevirapin [NVP], zesílený inhibitor proteázy [PI] nebo přenos řetězce integrázy inhibitor [INSTI] jsou povoleny)

• Potvrzená nebo pravděpodobná MDR-TB klasifikovaná takto:

  • Potvrzená MDR-TB (nebo rifampicin monorezistentní TB [RMR-TB], preextenzivně rezistentní vůči lékům [XDR] nebo XDR-TB):

    • Nitrohrudní (plicní) TBC na základě rentgenového snímku hrudníku konzistentního s TBC a/nebo kteroukoli z následujících forem extrathorakální TBC:
    • 1) Periferní lymfadenitida TBC
    • 2) Pleurální výpotek nebo fibrotické pleurální léze
    • 3) Stádium 1 TB meningitidy
    • 4) Miliární a břišní TBC
    • 5) Jiné nediseminované formy onemocnění TBC (viz také vylučovací kritérium níže)
    • A
    • Mikrobiologické potvrzení Mycobacterium tuberculosis z jakéhokoli klinického vzorku kultivačními nebo molekulárními metodami (včetně Xpert MTB/RIF)
    • A
    • Rezistence vůči lékům prokázaná genotypovými (molekulárními) nebo fenotypovými metodami s kterýmkoli z následujících vzorců rezistence:
    • MDR-TB (rezistence na rifampicin i isoniazid)
    • RMR-TB nebo tam, kde nebyla potvrzena další rezistence na isoniazid (INH) (tj. izolovaná rezistence na rifampicin Xpert MTB/RIF)
    • Pre-XDR-TB (MDR-TB plus rezistence na fluorochinolon nebo injekční látku druhé linie)
    • XDR-TB (MDR-TB plus rezistence vůči fluorochinolonu i injekčnímu přípravku druhé linie)
    • Poznámka: RMR-TB, MDR-TB, pre-XDR-TB a XDR-TB jsou proto pro účely protokolu souhrnně označovány jako „MDR-TB“

  • Pravděpodobná MDR-TB (nebo RMR, pre-XDR nebo XDR-TB), se zahrnutím intratorakální a/nebo extratorakální TBC, jak je uvedeno níže:

    • Předpokládaná diagnóza nitrohrudní (plicní) TBC založená na dobře zdokumentovaných klinických příznacích nebo známkách TBC A RTG snímku hrudníku v souladu s TBC a/nebo kteroukoli z následujících forem extrathorakální TBC:
    • Periferní TB lymfadenitida
    • Pleurální výpotek nebo fibrotické pleurální léze
    • Stádium 1 TB meningitidy
    • Miliární a břišní TBC,
    • Jiné nediseminované formy onemocnění TBC (viz také vylučovací kritérium níže)
    • A
    • Jedna z následujících:
    • Vystavení potvrzenému případu zdroje MDR-TB* (RMR-TB, pre-XDR-TB, XDR-TB)
    • Zdokumentovaná neschopnost reagovat na režim první linie a dodržování bylo dobře zdokumentováno.
    • A
    • Bylo učiněno klinické rozhodnutí léčit MDR-TB
    • * Potvrzené zdrojové případy MDR-TB definované jako případ s intrathorakální TBC s nebo bez extrathorakální TBC, s mikrobiologickým potvrzením Mycobacterium tuberculosis z jakéhokoli klinického vzorku buď kultivačními nebo molekulárními metodami (včetně Xpert MTB/RIF) a s prokázanou rezistencí vůči lékům genotypovými (molekulárními) nebo fenotypovými metodami s jakýmkoliv z výše popsaných vzorců rezistence.
• Hladina albuminu vyšší než 2,8 g/dl během 30 dnů před zařazením
• draslík vyšší než 3,4 a nižší než 5,6 mmol/l; hořčíku vyšší než 0,59 mmol/l během 30 dnů před zařazením. Poznámka: Elektrolyty mohou být doplněny a může být provedena opakovaná kontrola, aby byla splněna kritéria způsobilosti.
• BMI Z-skóre vyšší než -3 pro děti starší nebo rovné 5 letům; hmotnost pro délku/výšku Z-skóre větší než -3 pro děti mladší 5 let (s použitím nejnovějších skóre Světové zdravotnické organizace), při screeningu
• Hmotnost větší nebo rovna 3 kg při screeningu
• Zahájil vhodný optimalizovaný základní režim (OBR) léčebný režim MDR-TB podle rozhodnutí o rutinní léčbě, alespoň dva týdny, ale ne více než osm týdnů před zařazením, a podle názoru výzkumníka na místě snáší režim dobře při zápis. Poznámka: Vhodný léčebný režim OBR MDR-TB je definován tak, že zahrnuje složky založené na citlivosti infekčního izolátu, je-li známa, a předchozí léčebné anamnéze, je-li známa. Tento režim by se měl také řídit pokyny pro léčbu OBR MBR-TB, jak je popsáno v protokolu.
• Pokud muž a účastní se sexuální aktivity, která by mohla vést k těhotenství partnerky: Souhlasí s používáním bariérové ​​metody antikoncepce (tj. mužský kondom) během prvních 28 týdnů studie (tj. do čtyř týdnů po ukončení DLM).
• Pokud žena s reprodukčním potenciálem, definovaná jako žena, která dosáhla menarche a neprodělala zdokumentovaný sterilizační postup (hysterektomie, bilaterální ooforektomie nebo salpingektomie): Negativní těhotenský test při screeningu do 14 dnů před zařazením.
• Pokud žena s reprodukčním potenciálem (jak je definováno v protokolu) a zapojena do sexuální aktivity, která by mohla vést k těhotenství: Souhlasí s tím, že se vyvaruje těhotenství a bude používat jednu z následujících forem antikoncepce při užívání DLM a jeden měsíc po ukončení DLM : kondomy, bránice nebo cervikální čepice, nitroděložní tělísko (IUD), hormonální antikoncepce. Vybraná metoda musí být spuštěna před registrací.

Kritéria vyloučení:

• Známá alergie na jakékoli nitroimidazoly nebo deriváty nitroimidazolu
• Aktivní užívání zakázaných léků uvedených v protokolu, do 3 dnů od zařazení

• Účastník má v anamnéze některý z následujících, jak určí zkoušející nebo pověřená osoba na základě zprávy matky a dostupných lékařských záznamů:

  • Významná srdeční arytmie, která vyžaduje léky nebo srdeční onemocnění v anamnéze (srdeční selhání, onemocnění koronárních tepen), která zvyšuje riziko Torsade de Pointes
  • Významné gastrointestinální (GI), metabolické, neuropsychiatrické, ledvinové nebo endokrinní onemocnění při screeningu, které by podle názoru zkoušejícího znemožnilo bezpečnou účast ve studii a/nebo posouzení primárních cílových parametrů
  • Předchozí expozice DLM nebo pretomanidu
  • Poznámka: Účastníci mohou obdržet až 14 + 3 dny (tj. až 17 dní) DLM před registrací
• Abnormální elektrokardiogram (EKG) (včetně QTcF [průměrná hodnota QT intervalu, korigovaná pomocí korekce Fredericia, na EKG provedeném třikrát] větší nebo rovna 450 ms, atrioventrikulární blok nebo prodloužený QRS větší nebo rovný 120 ms) při screeningu
• Karnofsky skóre méně než 30 % pro účastníky starší nebo rovné 16 let nebo Lansky play skóre méně než 30 % pro účastníky mladší než 16 let při screeningu
• Příjem alkoholu, který by podle názoru výzkumníka studie mohl potenciálně narušovat účast ve studii a/nebo přinášet bezpečnostní obavy při používání DLM
• Kojení s plány na kojení, při zápisu
• Tuberkulózní meningitida (TBM) stadium 2 nebo 3 nebo osteoartikulární TB při screeningu
• Spoluzařazen do jakékoli jiné studie zahrnující farmakologické režimy při screeningu
• Pokud jste vystaveni HIV a máte méně než 2 roky: Kojení při zápisu