Studie BTK inhibitoru zanubrutinibu u účastníků s recidivujícím/refrakterním difuzním velkobuněčným B lymfomem bez GCB typu

Klíčová kritéria pro zařazení:

1. Histologicky potvrzené negerminální centrum DLBCL, imunohistochemicky pomocí Hansova algoritmu:

   1. Klastr diferenciace 10 (CD10)- a protein B-buněčného lymfomu 6 (BCL6)-,
   2. CD10-, BCL6+, ale maximální unikátní shoda+
2. Muži a ženy ve věku ≥ 18 let.
3. Stav výkonnosti Eastern Cooperative Oncology Group 0-2.
4. Měřitelné onemocnění bylo definováno jako nejméně 1 lymfatická uzlina o nejdelším průměru > 1,5 centimetru a měřitelná ve 2 kolmých rozměrech.
5. Všichni účastníci musí poskytnout čerstvou biopsii nádoru nebo nedávné vzorky nádorové tkáně (do 2 let od vstupu do studie [podepsaný informovaný souhlas]).
6. Podstoupil alespoň jednu předchozí léčbu DLBCL, která zahrnovala chemoterapii na bázi antracyklinů.
7. Účastník nesplňující podmínky nebo odmítl intenzivní chemoterapii a transplantaci krvetvorných buněk.
8. Zdokumentované selhání při dosažení alespoň částečné odpovědi nebo zdokumentovaná progrese onemocnění po odpovědi na nejnovější léčebný režim.
9. Neutrofily ≥ 1 x 10^9/litr (L) nezávisle na podpoře růstovým faktorem do 7 dnů od vstupu do studie.
10. Krevní destičky ≥ 75 x 10^9/l, nezávisle na podpoře růstovým faktorem nebo transfuzi do 7 dnů od vstupu do studie.
11. Clearance kreatininu ≥ 30 mililitrů/minutu (odhadem podle Cockcroft-Gaultovy rovnice nebo odhadované rychlosti glomerulární filtrace).
12. Aspartátaminotransferáza a alaninaminotransferáza ≤ 2,5 x horní hranice normy (ULN).
13. Bilirubin ≤ 2 x ULN (pokud není dokumentován Gilbertův syndrom), pak povoleno až 5 x ULN.
14. Nezávisle na podpoře erytropoetinem nebo transfuzi do 7 dnů po první dávce studovaného léku.
15. Mezinárodní normalizovaný poměr ≤ 1,5 a aktivovaný parciální tromboplastinový čas ≤ 1,5 x ULN.
16. Mohou být zapsáni účastníci, u kterých došlo k relapsu po transplantaci autologních kmenových buněk, pokud jsou alespoň 6 měsíců po transplantaci, účastníci by neměli mít žádné aktivní infekce (tj. plísňové nebo virové).
17. Ženy ve fertilním věku musí souhlasit s používáním vysoce účinných forem antikoncepce v průběhu studie a alespoň 90 dnů po poslední dávce studovaného léku. Vysoce účinné formy antikoncepce byly definovány jako abstinence, hysterektomie, bilaterální ooforektomie bez menstruačního krvácení po dobu až 6 měsíců, intrauterinní antikoncepce, hormonální metody jako antikoncepční injekce, perorální antikoncepce. Muži museli podstoupit sterilizaci-vazektomii nebo použít bariérovou metodu, kdy partnerka používala účinné formy antikoncepce uvedené výše.
18. Předpokládaná délka života > 3 měsíce.
19. Je schopen poskytnout písemný informovaný souhlas a dokáže porozumět požadavkům studie a vyhovět jim.

Klíčová kritéria vyloučení:

1. Lymfom centrálního nervového systému v současnosti nebo v anamnéze.
2. Předchozí expozice inhibitoru BTK.
3. Předchozí kortikosteroidy (v dávkách ekvivalentních prednisonu > 20 mg/den) podávané s protinádorovým záměrem během 7 dnů, předchozí chemoterapie, cílená terapie nebo radiační terapie během 3 týdnů nebo terapie založené na protilátkách nebo čínské protinádorové bylinné terapie během 4 týdny od začátku studovaného léku.
4. Velká operace do 4 týdnů od screeningu.
5. Toxicita ≥ 2. stupně z předchozí protinádorové léčby (s výjimkou alopecie, absolutního počtu neutrofilů [ANC]) a krevních destiček. U ANC a krevních destiček prosím dodržujte kritéria pro zařazení č. 9 [neutrofily] a č. 10 [trombocyty]).
6. Anamnéza jiných aktivních malignit do 2 let od vstupu do studie, s výjimkou (1) adekvátně léčeného in-situ karcinomu děložního čípku; (2) lokalizovaný bazocelulární nebo spinocelulární karcinom kůže; (3) předchozí malignita omezená a léčená lokálně (chirurgie nebo jiná modalita) s léčebným záměrem.
7. Aktuálně aktivní klinicky významné kardiovaskulární onemocnění, jako je nekontrolovaná arytmie, městnavé srdeční selhání, jakékoli srdeční onemocnění třídy 3 nebo 4, jak je definováno funkční klasifikací New York Heart Association, nebo anamnéza infarktu myokardu během 6 měsíců od screeningu. Ejekční frakce levé komory je nižší než 50 %, měřeno echokardiograficky.
8. QTcF (Fridericiaova korekce) > 450 milisekund nebo jiné významné abnormality elektrokardiogramu včetně atrioventrikulární (AV) blokády druhého stupně typu II nebo AV blokády třetího stupně.
9. Neschopnost spolknout tobolky nebo onemocnění významně ovlivňující gastrointestinální funkce, jako je malabsorpční syndrom, resekce žaludku nebo tenkého střeva, symptomatické zánětlivé onemocnění střev nebo částečná nebo úplná střevní obstrukce.
10. Nekontrolovaná systémová infekce nebo infekce vyžadující parenterální antimikrobiální léčbu.
11. Známý virus lidské imunodeficience nebo aktivní infekce hepatitidy B nebo hepatitidy C (detekována jako pozitivní polymerázovou řetězovou reakcí).
12. Těhotné nebo kojící ženy.
13. Jakákoli život ohrožující nemoc, zdravotní stav nebo dysfunkce orgánového systému, které by podle názoru zkoušejícího mohly ohrozit bezpečnost účastníka nebo ohrozit studii.
14. Na léky, které byly silnými inhibitory cytochromu P450 (CYP), rodiny 3, podskupiny A (CYP3A) nebo induktorů CYP3A.

Poznámka: Mohou platit jiná kritéria pro zařazení/vyloučení definovaná protokolem.